Аллельные варианты генов-кандидатов подверженности туберкулезу у русского населения Западной Сибири

При сравнении показанных ассоциаций исследованных полиморфизмов генов с патогенетически важными параметрами ТБ у русских и тувинцев выявлены различия. У коренных жителей Тувы максимально значимыми с точки зрения прогнозирования клинического течения туберкулезного процесса оказались полиморфизм B/b гена VDR и полиморфизм VNTR гена IL1RN. Для этих генетических маркеров выявлены ассоциации с деструкцией при ТБ, повышением СОЭ и со сдвигом лейкоцитарной формулы влево [Рудко А.А.,2004]. У жителей г. Томска ассоциированными с перечисленными параметрами туберкулеза оказались другие полиморфизмы. Таким образом, при межпопуляционном сравнении генов-кандидатов подверженности к ТБ у русских и тувинцев выявлены отличия, как по генетической структуре популяций, так и по вовлеченности в формирование генетической основы предрасположенности к туберкулезу и его особенностей клинического течения.

Функциональные механизмы, определяющие полученные ассоциации, возможно, связаны с действием продуктов экспрессии этих генов на патогенез заболевания. В случае подтверждения этой гипотезы, аллели 1465-85А гена NRAMP1, 1188С гена IL12B могут стать маркерами предрасположенности к первичному туберкулезу, а аллели 274Т гена NRAMP1, A2 VNTR полиморфизма гена IL1RN, +3953A2 гена IL1B, 1188С гена IL12B - маркерами подверженности к вторичному туберкулезу с деструкцией легочной ткани (рис. 6). Кроме того, зная генотип больного по полиморфизмам 469+14G/С гена NRAMP1 и B/b гена VDR, вероятно можно будет прогнозировать течение туберкулезного процесса (рис. 7). В целом, полученные данные позволят глубже проникнуть в патогенез туберкулеза, его отдельных клинических форм, также они представляются важными для формирования представления о связи между частотой аллелей генов-кандидатов ТБ и особенностями распространения этого инфекционного заболевания.

Выводы

Выявлены особенности в распределении частот аллелей, изученных генов-кандидатов подвержености к туберкулезу, у русских жителей г. Томска по сравнению с другими популяциями мира. При сравнении с тувинцами показаны отличия в распределении генотипов и частот аллелей по всем рассматриваемым генам, как у здоровых индивидов, так и у больных туберкулезом.

У русских жителей г. Томска наблюдается неравновесие по сцеплению между четырьмя парами полиморфизмов гена NRAMP1: 469+14G/C и 274C/T (D=+0,104), 469+14G/C и 1465-85G/A (D=+0,078), 274C/T и 1465-85G/A (D=+0,085), D543N и 1465-85G/A (D=+0,017) и между полиморфизмами B/b и F/f гена VDR (D=+0,053). Структура неравновесия по сцеплению между полиморфизмами гена NRAMP1 не отличается от таковой у тувинцев.

Родственники индивидов больных туберкулезом заболевают этой инфекцией чаще, чем родственники здоровых лиц, даже при отсутствии семейного контакта с больным пробандом (OR=3,63, p<0,000).

Полиморфные варианты 1188A/C гена IL12B и 1465-85G/A гена NRAMP1 ассоциированны с туберкулезом первичного генеза у русских г. Томска. Распространенный вторичный туберкулез с деструкцией легочной ткани связан с изменчивостью по 274С/Т гена NRAMP1, 1188A/C гена IL12B, VNTR гена IL1RN, а ограниченный вторичный туберкулез с деструкцией легочной ткани - с полиморфизмом +3953А1/А2 гена IL1B.

Генотип 1465-85G/G NRAMP1 проявляет протективный эффект при первичном туберкулезе (OR=0,33, p=0,005), а генотипы 274С/С гена NRAMP1 (OR=0,51, p=0,005), А1/А1 IL1RN (OR=0,55, p=0,007) и гаплотип IL1RN*A1A1/IL1B*A1A1 (OR=0,50, p=0,003) - при вторичном туберкулезе. Рисковыми генотипами для туберкулеза являются 1465-85G/A NRAMP1 (OR=3,16, p=0,002) и 1188C/C IL12B (OR=13,47, p=0,013) при первичном генезе заболевания, 1188C/C IL12B (OR=7,43, p=0,023), 274С/Т NRAMP1 (OR=1,75, p=0,026), 274Т/Т NRAMP1 (OR=5,01, p=0,037) и А1/А2 IL1RN (OR=2,20, p=0,002) при вторичном туберкулезе.

Для полиморфизмов 1188А/С гена IL12B, 469+14G/C гена NRAMP1 и B/b гена VDR выявлена ассоциация с качественными и количественными патогенетически важными признаками туберкулеза: уровнем палочкоядерных нейтрофилов, показателем скорости оседания эритроцитов у женщин, деструкцией ткани легкого и объемом поражения легочной ткани при туберкулезе.

Выявлены отличия в структуре генетической компоненты подверженности к туберкулезу у русских и тувинцев, заключающиеся в разном вкладе исследуемых генов в формирование предрасположенности к заболеванию и в клинические проявления туберкулеза.

Список литературы