
	Главная \| Карта сайта


	РАЗДЕЛЫ


	ПАРТНЕРЫ


	АЛФАВИТ

... А Б В Г Д Е Ж З И К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Щ Э Ю Я


	ПОИСК

Влияние эпифиза и его гормонов на функционирование организма

Более прямые доказательства вовлечения серотониновой системы в патогенез аффективных расстройств были получены при использовании так называемых нагрузочных тестов на добровольцах. Так, тест с фенфлюрамином (соединение, вызывающее высвобождение серотонина в синаптическую щель нейрона) у больных с большим аффективным расстройством практически не приводит к повышению секреции пролактина в кровь, наблюдаемой у здоровых [Coccaro E. F., Murphy D. L., 1990]. Известно, что секреция пролактина находится под положительным функциональным контролем серотониновой системы гипоталамуса, поэтому полученные данные однозначно свидетельствуют о снижении функциональной активности центральной серотониновой системы у больных аффективными расстройствами. Аналогичные свидетельства вовлечения серотониновой системы в патогенез аффективных расстройств были получены при использовании в качестве нагрузки диеты, дефицитной по триптофану. Триптофан является незаменимой аминокислотой -- предшественником в синтезе серотонина в мозге животных и человека. Его недостаток в диете приводит к снижению синтеза серотонина в мозге и, как следствие, к развитию гипофункции серотониновой системы. Было показано, что диета, практически не содержащая триптофана, вызывает обострение у больных эндогенной депрессией, а у здоровых добровольцев--появление депрессивной симптоматики [Miller H. L., 1996].

Дополнительные свидетельства об участии серотониновой системы в патогенезе аффективных расстройств были получены при изучении серотонинергических маркеров на тромбоцитах крови больных. Известно, что тромбоциты крови человека являются удобной экстрацеребральной моделью для изучения состояния центральных серотонинергических нейронов [Pletcher A., 1988]. На этих клетках присутствуют фармакологически идентичные центральным нейронам элементы этой системы: система обратного захвата серотонина, система его везикуляции, сохранения, освобождения и метаболизма. На тромбоцитах также находятся имипраминовые и серотониновые (5-НТ2А) рецепторные белки, идентичные таковым ЦНС. Исследование серотониновой системы тромбоцитов как модельной системы ЦНС показало, что у больных с аффективными расстройствами наблюдается снижение функциональной активности белка -- переносчика серотонина через мембрану тромбоцита и плотности имипраминовых «рецепторов», с одной стороны, и повышение плотности серотониновых (5-НТ2А) рецепторов (постсинаптический маркер серотониновой системы) -- с другой. При этом были найдены также корреляции между величиной выявленных изменений и тяжестью клинического состояния больных (оценка по шкале депрессий Гамильтона). Выявлены также положительные корреляции между нормализацией этих параметров и степенью нормализации клинического состояния больных после лечения [Брусов О. С. и др., 1995; Shelin Y. et al., 1995]. Кроме того, при электронно-микроскопических исследованиях тромбоцитов крови больных эндогенными депрессиями были выявлены доминирование дискоидных форм этих клеток, а также изменения, характерные для активированных тромбоцитов, -- наличие псевдоподий и палочковидных форм этих клеток [Киктенко А. И. и др., 1992; Palmer M. et al., 1997]. При этом в тромбоцитах больных с тяжелыми формами эндогенных депрессий не были обнаружены серотониновые гранулы, что является дополнительным свидетельством «истощенности» серотониновой системы при эндогенных депрессиях.

Наконец, существуют генетические исследования, касающиеся вовлеченности серотониновой системы в этиологию и патогенез аффективных расстройств. Так, было показано, что ген белка -- переносчика серотонина внутрь нейрона -- локализован на 17-й хромосоме [17qll.1--112] и имеет полиморфный участок, содержащий различное число повторяющихся тандемов (STin2. VNTR). Более того, была найдена ассоциация между одним из таких полиморфных участков (VNTR) и монополярной формой эндогенной депрессии [Ogilvie A. et al., 1996].

Таким образом, существуют достаточно убедительные доказательства вовлеченности серотониновой системы в патогенез эндогенных депрессий Эти данные однозначно свидетельствуют о многообразном характере нарушений этой системы, приводящем в конечном итоге к развитию гипофункции центральной серотонинергической системы при эндогенной депрессии Улучшение клинического состояния больных при лечении антидепрессантами или при электросудорожной терапии коррелирует с полной или частичной нормализацией функционального состояния этой системы. Многообразие нарушений последней (на пре- и постсинаптическом уровне, нарушение различных серотониновых рецепторов, ферментов метаболизма серотонина и др.) обусловливает необходимость дальнейших исследований в этом направлении, что имеет непосредственное отношение и к созданию новых эффективных лечебных средств.

3.5 Мелатониновая теория депрессий.

Большой интерес представляет и мелатониновая теория депрессий. Ее основоположником является A. Lewi (1980). При изучении сезонных аффективных расстройств он показал, что секреция гормона шишковидной железы (эпифиза) -- мелатонина подчинена четкому циркадному ритму. Симпатические влияния через -адренорецепторы пинеалоцитов регулируют синтез мелатонина в четком циркадном ритме: минимум его образования приходится на светлую часть суток, а максимум -- на темную. С помощью мелатониновых рецепторов, обнаруженных в различных мозговых структурах и периферических органах, гормон контролирует состояние таламо-гипофизарной системы и активность многих эндокринных желез. Кроме того, по механизму обратной связи он «вмешивается» в деятельность супрахиазмальных ядер гипоталамуса, которые являются водителями суточного ритма. Согласно результатам многочисленных работ, эпифиз является местом действия антидепрессантов всех известных классов, в том числе средств, которые ресинхронизируют биоритмы. На мелатониновой гипотезе основаны также применение лечения сезонных депрессий ярким светом и отчасти терапия лишением сна.

Эндокринные сдвиги, отражающие изменения функции отдельных желез внутренней секреции (щитовидной, половых и др.), и нарушения обмена стероидных гормонов рассматриваются в настоящее время большинством исследователей как вторичные неспецифические явления, в том числе стрессового происхождения, т. е. обусловленные влиянием внешних факторов. Не исключена, однако, и их более существенная роль в патогенезе аффективных психозов. Об этом свидетельствует диагностический дексаметазоновый тест при эндогенной депрессии -- отсутствие закономерного физиологического подавления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в виде снижения содержания гидрокортизона (кортизола) в крови в ответ на введение дексаметазона (стероидный гормон).

Более сложной представляется оценка роли водно-электролитного обмена, особенно в связи с высокой противорецидивной эффективностью солей лития и его способностью предотвращать развитие как маниакальных, так и депрессивных приступов. Влияние лития, по-видимому, выходит за рамки его включения в водно-электролитный обмен (есть данные, что он может влиять на обмен катехоламинов).

3.6 Связь депрессий с биоритмами.

Нейрофизиологические основы аффективных расстройств. Играя важнейшую роль в жизни человека, эмоции обеспечивают интегральную субъективную оценку внешних и внутренних стимулов в плане их биологической значимости, участвуя тем самым в организации целесообразного адаптивного поведения. Различного рода нарушения нормального функционирования мозговых механизмов эмоций -- аффективные расстройства и прежде всего депрессии -- дезорганизуют приспособительное поведение и являются тяжелым синдромом при некоторых психических заболеваниях [Симонов П. В., 1981].

Известно, что анатомическим субстратом эмоций служат структуры мозга, входящие в так называемую лимбическую систему: гиппокамп с проводящими путями, прозрачная перегородка, ядра миндалевидного комплекса, гипоталамус, а также ряд ядер, лежащих в ретикулярной формации (сетчатое образование) ствола, моста и среднего мозга. Эти структуры часто называют лимбико-ретикулярным комплексом. Кроме того, в состав структур, участвующих в организации эмоций, включают поясную извилину, префронтальную, орбитальную и височные зоны коры больших полушарий [Гельгорн Э., Луфборроу Дж., 1966]. Таким образом, с учетом того, что для эмоциональной оценки раздражителей необходимо вначале произвести их сенсорный анализ, включая привлечение механизмов памяти и вероятностного прогнозирования, можно считать морфологическим субстратом эмоций практически весь головной мозг. Функция перечисленных структур во многом обеспечивается соответствующими медиаторами нервной передачи, в частности такими нейротрансмиттерами, как серотонин и норадреналин.

Норадреналин и серотонин оказывают нейромодулирующее действие на интегративные функции центральных нейронов, снижая их реактивность к слабым возбуждающим и тормозным воздействиям и усиливая ответы на сильные (надпороговые) возбуждающие сигналы, за счет участия в системах ГАМКергического прямого и возвратного постсинаптического и пресинаптического торможения, тем самым увеличивая отношение сигнал--шум в нервной сети [Woodward D. J. et al., 1979]. При этом нужно иметь в виду, что нейромодуляторное взаимодействие моноаминов и ГАМКергической системы при депрессиях является сложным и двусторонним.

Помимо гипотез о тесной связи депрессивных расстройств с нарушениями обмена некоторых моноаминов (серотонин, норадреналин), имеются данные о связи депрессий с дисфункцией тормозных систем коры и диэнцефальных отделов мозга, с десинхронизацией биологических ритмов, в частности механизмов регуляции цикла сон--бодрствование, с полушарной специализацией в контроле положительных и отрицательных эмоций.

Морфофункциональной основой регуляции биоритмов являются структуры переднего гипоталамуса (прежде всего супрахиазматическое ядро), входящие в парасимпатическую часть вегетативной нервной системы и тесно связанные с серотонинергическими ядрами ствола мозга [Гельгорн Э., Луфборроу Дж., 1966].

Общеизвестно, что при депрессии возникают нарушения сна, которые проявляются в трудности засыпания, частых пробуждениях, особенно ранним утром.. В дневные часы больные испытывают ощущения вялости, разбитости вследствие недосыпания; у них резко снижается работоспособность. Нарушения сна, естественно, не являются специфическими для депрессивных расстройств, поскольку они встречаются при многих других заболеваниях. Однако для депрессий нарушения сна являются одним из наиболее; частых симптомов.

Нарушения длительности и структуры сна могут быть не только эпифеноменом, но и играть важную роль в патогенезе аффективных расстройств. Показано, что у здоровых людей недостаток сна или нарушения его периодичности (связанные, например, со сменной работой или трансмеридианальными перелетами) могут вызвать развитие депрессивной симптоматики [Ашофф Ю., 1984]. Полная депривация сна в течение 40 ч может значительно уменьшать депрессивные симптомы у больных депрессией и даже переводить их в гипоманиакальное состояние [Wehr T. A., 1992].

Одним из основных внешних факторов, синхронизирующих мозговую систему контроля биоритмов, являются изменения освещенности при смене дня и ночи и времен года. Восприятие этих, изменений обеспечивается прямыми ретиногипоталамическими путями, причем увеличение освещенности тормозным образом влияет на гипногенные зоны переднего гипоталамуса, серотонинергические ядра ствола и их проекции. Эта система по-видимому, играет важную роль в сезонных изменениях поведения и возможно, опосредует сезонные аффективные расстройства у человека [Wehr ТА. et al., 1994]. На основе этих представлений, а также с учетом важности роли серотонинергических проекций в деятельности задних областей коры были разработаны уже упоминавшиеся методы фототерапии депрессивных состояний.

Непосредственное отношение к нейрофизиологии аффективных расстройств имеют представления о межполушарной асимметрии.

На основе клинической картины локальных поражений головного мозга сложилось представление о том, что полушария мозга специфически связаны с регуляцией эмоций, причем левое полушарие «ответственно» за положительные эмоции, а правое -- за отрицательные. В одном из наиболее полных обзоров проблемы межполушарной асимметрии Н. Н. Брагина и ТА. Доброхотова (1988), касаясь последствий локальных поражений головного мозга, отмечают, что при избирательном поражении височного отдела правого полушария у разных больных (правшей) наряду с другими психическими расстройствами были описаны, с одной стороны, тоскливая депрессия, расстройства сна (в частности, увеличение числа и продолжительности сновидений), периодические смены гипоманиакального и депрессивного состояний, а с другой -- эйфория, анозогнозия, моторная и речевая расторможенность, снижение критики. При поражении левого полушария наблюдались тревожная депрессия, урежение или исчезновение сновидений, бред отношения, нарушения и обеднение речи, аволюция (при поражении лобных отделов), тревога и растерянность (при поражении височных зон), аффект страдания (при поражении задних областей). Наличие многих из этих симптомов хорошо согласуется с представлением о ведущей роли правого полушария в возникновении негативных (депрессии), а левого -- в регуляции позитивных эмоциональных состояний. В связи с этим можно заметить, что локальное поражение в зависимости от объема и локализации может вызывать как ирритацию (с более или менее генерализованной гиперактивацией по эпилептиформному типу), так и функциональную инактивацию пораженного полушария (с растормаживанием структур контралатеральной половины мозга).

Вследствие нарушения межполушарного баланса и гиперактивации правого полушария у больных депрессией развиваются изменения некоторых «правополушарных» высших корковых функций. Так, при депрессии больные обнаруживают резко отличающийся от нормы характер реакций на эмоциогенные музыкальные фрагменты [Михайлова Е. С., 1992]. У них также затрудняется зрительное восприятие эмоционального выражения лиц [Чаянов Н. В., Изнак А. Ф., Моносова А. Ж., 1992; Михайлова Е. С. и др., 1994], отмечаются нарушения восприятия и эмоциональной оценки запахов [Изнак А. Ф., Моносова А. Ж., Чаянов Н. В., 1994] и цветов [Клар Г., 1975; Соколов Е. Н., Вучетич Г. Г., Измайлов Ч. А., 1984].

Функциональная специализация полушарий находит подтверждение и в их нейрохимической асимметрии. Так, выявлено преобладание содержания норадреналина и серотонина в коре правого полушария, а дофамина, ацетилхолина и ГАМК -- в левом полушарии [Flor-Henry P., 1983]. Описана также асимметрия содержания норадреналина в таламусе, но более сложного типа: в передних областях таламуса его концентрация выше справа, а в других областях -- слева [Oke A. et al., 1978].

Приведенные факты и гипотезы указывают на тесную (и, возможно, причинно-следственную) связь депрессии с нарушениями обмена ряда моноаминов, с дисфункцией тормозных систем коры и диэнцефальных отделов мозга, с десинхронизацией биологических ритмов, в частности механизмов регуляции цикла сон--бодрствование, с полушарной специализацией в контроле положительных и отрицательных эмоций. Эти данные могут быть использованы для диагностики и терапии депрессивных состояний. Они также указывают на значительно большую сложность взаимодействия нейрохимических и нейрофизиологических систем при депрессии, чем это следует из обычно обсуждаемых упрощенных «биполярных» моделей (серотонин -- норадреналин, симпатическая -- парасимпатическая системы, правое -- левое полушария).

Часть V. Влияние недостаточности серотонина на функции организма.

Глава 1. Профилактика и лечение серотониновой недостаточности.

1.1 Нарушения функции гладкой мускулатуры.

Приводятся данные, свидетельствующие о том, что при появлении в кровеносном русле различных химических вешеств (лигандов), способных связываться с серотониновыми рецепторами гладкой мускулатуры (ГМ), количество циркулирующего серотонина становится недостаточным аля поддержания нормального функционирования гладкой мускулатуры (ГМ) организма. Внутривенное введение серотонина адипината устраняет возникшую относительную серотониновую недостаточность (биохимическая стадия), которая регистрируется как восстановление нарушенной функции ГМ организма (фармакологическая стадия). Нормализация функции ГМ ведет к устранению клинических проявлений функциональной кишечной непроходимости (начиная с первых часов послеоперационного периода), сосудистой недостаточности, уменьшению локальной тканевой гипоксии (клиническая стадия) у хирургических больных с различными заболеваниями. Опыт применения серотонина адипината для восстановления нормальной функции ГМ более чем у 900 хирургических больных в различных клиниках показал, что этот препарат является патогенетически обоснованным и необходимым компонентом профилактики и лечения функциональной кишечной непроходимости, сосудистой недостаточности, локальной и региональной тканевой гипоксии.

Возникновение дисфункции гладкой мускулатуры (ГМ) в желудочно-кишечном тракте и сосудистом русле в послеоперационном периоде ведет к функциональной кишечной непроходимости, сосудистой недостаточности, тканевой гипоксии, возможной несостоятельности швов анастомозов, перитониту, моно- и полиорганной недостаточности. Разработка патогенетически обоснованных методов, нормализующих функцию ГМ организма в послеоперационном периоде, актуальна и имеет большое научно-практическое значение. Ранее не был ясен механизм автоматизма и сократительной активности ГМ, а также генез се дисфункции и как следствие этого не было возможности эффективно управлять функцией ГМ у хирургических больных.

После экспериментальных и клинических исследований, а также теоретических разработок на протяжении последних 25 лет было создано представление о клиническом синдроме серотониновой недостаточности. Это позволило разработать и внедрить в медицинскую практику методику восстановления нарушенной функции ГМ у больных с различными патологическими процессами.

1.2 Начало исследований.

В 1978 г. ученые обратили внимание на то, что у больных с перитонитом введение канамицина в чревный ствол сопровождается исчезновением и без того ослабленной перистальтики. Кроме того, было известно, что серотонин и серотониновые рецепторы, локализованные в ГМ, играют какую-то неясную роль в генезе и развитии паралитической кишечной непроходимости и сосудистой недостаточности. После анализа данных литературы и материалов собственных экспериментов пришли к выводу, что в основе дисфункции ГМ лежит нарушение взаимодействия серотонина с серотониновыми рецепторами ГМ. Были спланированы многоцентровые экспериментально-клинические исследования, направленные на расшифровку биохимических и фармакологических механизмов функционирования ГМ в норме и при различных заболеваниях.

Первые эксперименты по изучению роли моноаминов (серотонина, гистамина) в организме были начаты на собаках в 1978 г. в НИИ проктологии Минздрава РСФСР. Затем, исходя из понимания генеза дисфункции ГМ, были проведены эксперименты в лаборатории фармакологии, которую возглавлял акад. РАМН М.Д. Машковский. Помещснный в питательный раствор отрезок подвздошной кишки кролика спонтанно перистальтирует. Эти сокращения обусловлены автоматизмом и сократительной активностью ГМ кишки. При добавлении в питательный раствор антагонистов серотонина (гентамицина, папаверина, димедрола, промедола и т.д.) происходило нарушение функции ГМ вплоть до полного ее паралича, несмотря на то что раствор аэрировался 95% кислородом. Введение в питательный раствор серотонина адипината (лекарственной формы серотонина) восстанавливало нарушенную функцию ГМ.

Отрезок подвздошной кишки морской свинки, помещенный в питательный раствор, при добавлении в этот раствор свободного гемоглобина (Свгб) или миоглобина (Свмг) патологически сокращался (спазмировался). Эти сокращения были объяснены взаимодействием Свгб или Свмг с серотониновыми рецепторами ГМ, т.е. эти вещества явились агонистами серотониновых рецепторов. Подтверждением этой точки зрения стало восстановление исходной сократительной активности ГМ после добавления в питательный раствор серотонина. Следовательно, независимо от причины дисфункции ГМ введение серотонина нормализует преобразование биохимической энергии гладкой мышцы в электрическую и механическую ее активность, т.е. восстанавливает автоматизм и сократительную активность ГМ, что в основном связано с серотониновыми структурами, а не с кислородзависимыми системами.

1.3 Клиническая практика восстановления функций кишечника.

В клинической практике лекарственные препараты, применяемые до, во время и после операции (анестетики, антибиотики и др.), способны взаимодействовать с серотониновыми рецепторами ГМ и вызывать ее дисфункцию. Кроме того, необходимо учитывать, что чем тяжелее состояние больного, тем большее количество экзо- и эндотоксинов циркулирует в крови, а количество и доза лекарственных препаратов, применяемых при лечении, возрастают. Соответственно увеличивается и количество химических веществ (лигандов), способных связываться с серотониновыми рецепторами ГМ и других тканей. Лиганды серотониновых рецепторов подразделяются на агони-сты и антагонисты. Антагонисты (блокаторы) серотонина это вещества, которые, взаимодействуя с серотониновыми рецепторами, вызывают патологическое расслабление (паралич) ГМ. Лиганды, вызывающие патологическое сокращение (спазм) ГМ, называются агонистами (миме-тиками) серотонина.

Дисфункция (спазм или паралич) ГМ организма, возникшая в результате нарушения взаимодействия серотонина с его рецепторами, ведет к нарушению эндогенной вазомоторики и микроциркуляции, к возникновению локальной и региональной гипоксии, повреждению и некрозу тканей. Для восстановления нарушенной функции ГМ требуется экзогенное введение дополнительных доз серотонина, чтобы "очистить" серотониновыс рецепторы от лигандов и тем самым нормализовать биохимические процессы в миоцитах. Другими словами, воздействие лигандов серотониновых рецепторов обусловливает относительную недостаточность серотонина, который в обычных условиях жизнедеятельности организма и при нормальном кровообращении в тканях в большинстве случаев может компенсироваться за счет дополнительной продукции этого вещества энтерохромаффинными клетками желудочно-кишечного тракта и переноса его тромбоцитами к тканям. Однако при нарушении микроциркуляции, а тем более в условиях указанного эксперимента на изолированном сегменте кишки такая компенсация недостатка серотонина не происходит и необходимо экзогенное его введение для нормализации функции ГМ.

Исходя из понимания генеза дисфункции ГМ, для профилактики и лечения функциональной кишечной непроходимости и сосудистой недостаточности (нарушение локальной и региональной микроциркуляции с гипотонией и без нее) в клинической практике мы стали применять внутривенное введение серотонина адипината с первых часов послеоперационного периода. Восстановление функции ГМ и нормализация моторно-эвакуаторной функции кишечника под действием серотонина адипината происходили непосредственно во время введения препарата, которое сопровождалось усилением перистальтики, отхождением газов и каловых масс. Клинические и аускультативные признаки восстановления моторно-эвакуаторной функции кишечника подтверждаются также рентгенологическими, ультразвуковыми, электромиографическими и другими методами.

1.4 Применение препаратов серотонина.

Серотонина адипинат восстанавливает нарушенную функцию ГМ, локализованной как в желудочно-кишечном тракте, так и в сосудистой системе. Он способствует устранению сосудистой недостаточности даже в тех случаях, когда известные вазопрессоры были неэффективными. Следует особо отметить, что серотонина адипинат нормализует функцию ГМ как у больных с локальными нарушениями функции вегетативной нервной системы (различные виды ваготомий), так и с региональными (травматический разрыв спинного мозга). Это обусловлено тем, что он воздействует непосредственно на серотониновые рецепторы, локализованные в миоцитах ГМ, минуя рецепторный аппарат вегетативной нервной системы.

Для профилактики и лечения функциональной кишечной непроходимости и сосудистой недостаточности вводится серотонина адипинат в центральную вену со скоростью 5 10 мг/ч, предварительно растворяя содержимое ампулы (10 мг) в 100200 мл физиологического раствора. При введении в периферическую вену эту дозу препарата необходимо растворять в 200400 мл физиологического раствора. Подбор скорости введения препарата при сосудистой недостаточности производится под контролем АД, а при паралитической кишечной непроходимости до появления или усиления ослабленной перистальтики и клинических проявлений восстановления моторно-эвакуаторной функции. Для восстановления перистальтики в первые сутки послеоперационного периода вводится в среднем 2040 мг препарата (по 10 мг 24 раза в сутки). Если при введении серотонина адипината появятся гиперемии кожных покровов, тахипноэ, то это значит, что несколько превышена доза препарата, серотонин, выделившийся из тромбоцитов в микроциркуляторном русле, вызвал усиленное сокращение прекапиллярных сфинктеров, вследствие чего открылись артериовенозные шунты и произошла ар-териализация венозной крови. В этом случае необходимо приостановить на 23 мин его введение и затем вновь продолжить с меньшей скоростью. Частота введения и доза серотонина адипината для устранения сосудистой недостаточности зависят от тяжести состояния больного и длительности получаемого эффекта. Максимальная суточная доза серотонина адипината при сосудистой недостаточности составила 240 мг (у больного с острой печеночной недостаточностью), когда вазопрессоры были неэффективными. Относительными противопоказаниями к лечению серотонином являются выраженная гипертензия, бронхиальная астма, беременность [29].

Для профилактики и лечения этих состояний (функциональной кишечной непроходимости и сосудистой недостаточности) серотонина адипинат по нашей методике был использован при лечении более чем 900 хирургических больных в Институте хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, в клиниках Российского, Курского, Харьковского медицинских университетов и в других медицинских учреждениях России и Украины, при этом подтверждена его высокая эффективность.

Учитывая, что психотропные препараты являются антагонистами серотонина, а также то, что у этих больных наряду с потерей сознания имеются сосудистая недостаточность и нарушение моторно-эвакуаторной функции кишечника, был сделан вывод, что применение серотонина при острых отравлениях психофармакологическими препаратами патогенетически обосновано. Исходя из этого, были проведены исследования в Московском городском центре лечения острых отравлений (возглавляемом членом-корреспондентом РАМН Е.А. Лужниковым) в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского.

Проведено лечение 95 больных. Оказалось, что при острых отравлениях психотропными и фосфорорганичсскими соединениями дисфункция ГМ желудочно-кишечного тракта и сосудистого русла также эффективно устраняется серотонина адипинатом, причем летальность снижается более чем в 2 раза по сравнению с контролем.

Высокоэффективное действие серотонина адипината при различных заболеваниях объясняется тем, что он начинает восстанавливать нарушенную функцию ГМ всего организма непосредственно во время введения. Это обусловлено периодическими сокращениями расслаблениями гладкой мускулатуры микроциркуляторного русла, необходимыми для поддержания нормального тканевого обмена в здоровом организме. В литературе они получили названия: эндогенная вазомоторика, вазомоция, вазомоторная активность, перистальтика сосудов, миогенная регуляция тонуса микрососудов. Эндогенная вазомоторика сохраняется при денервации, но угнетается различными химическими веществами.

1.5 Разнообразие применения серотониновых препаратов.

Следует особо отмстить, что биохимическими методами определить относительную серотониновую недостаточность в настоящее время не представляется возможным, поэтому она пока диагностируется и регистрируется только фармакологическими и клиническими методами. Функциональная кишечная непроходимость, сосудистая недостаточность, локальная гипоксия обусловлены дисфункцией различного количества миоцитов ГМ организма и являются признаками относительной серотониновой недостаточности различной степени выраженности и локализации. Тромбоциты это субстрат транспортировки серотонина в кровеносном русле, поэтому тромбоцитопения и нарушение дисфункции ГМ свидетельствуют об абсолютной серотониновой недостаточности, которую необходимо устранять введением серотонина и тромбоцитов.

Следует особо акцентировать внимание на том, что механизм сокращений поперечнополосатых мышц и гладкой мускулатуры различен. Так, при совершении одной и той же работы ГМ потребляет в 100500 раз меньше кислорода, чем поперечнополосатая мышца. Другими словами, ГМ сокращается в основном благодаря взаимодействию серотонина с его рецепторами. Этим объясняется устойчивость ГМ к гипоксии, а также то, почему дисфункция ГМ в клинических условиях часто не устраняется гипероксией. Понимание генеза дисфункции ГМ заставило уточнить классификацию гипоксических состояний, разделив циркуляторную гипоксию на гипоксию, определяемую дисфункцией сердечной мышцы, и гипоксию, обусловленную дисфункцией ГМ сосудистого русла.

В норме концентрация серотонина в крови колеблется в широких пределах от 20 до 300 мкг/л. При возрастной и патологической деградации серотониновых рецепторов ГМ количество циркулирующего в крови серотонина становится недостаточным для поддержания функции ГМ в физиологических параметрах, т.е. в стареющем организме также возникает относительная серо-тониновая недостаточность. Поэтому начались поиски клинических синдромов, при которых тканевая гипоксия обусловлена дисфункцией ГМ микроциркуляторного русла.

Было высказано предположение, что в основе диабетической и возрастной ангиопатии лежат не только морфологические изменения интимы, но и нарушения микроциркуляции, вызываемые серотониновой недостаточностью. Последняя определяется не снижением абсолютного количества серотонина в крови, а относительной недостачей его воздействия на серотониновые рецепторы ГМ, измененные (деградированные) многолетним воздействием различных лигандов (например, свободного гемоглобина при постоянном физиологическом разрушении эритроцитов, другими физиологическими и патологическими метаболитами и др.). Такая деградация серотониновых рецепторов приводит к дисфункции ГМ как в целом организме, так и в отдельных органах и тканях.

Также исходили из того, что если серотонина адипинат устраняет дисфункцию большого количества миоцитов ГМ, т.е. у больных с функциональной кишечной непроходимостью и/или сосудистой недостаточностью, то логично предположить, что он также будет устранять дисфункцию и малого количества миоцитов. Поэтому 54 больным с диабетической и возрастной ангиопатией, у которых в результате локального нарушения микроциркуляции возникли зона гипоксии, повреждение и некроз тканей пальцев и/или стопы, мы внутривенно вводили серотонина адипинат. Возле некротизированного участка ткани, т.е. в зоне гипоксии, до и во время введения препарата транскутанно измеряли внутритканевую концентрацию кислорода. При введении серотонина адипината со скоростью 510 мг/ч происходило уменьшение исходной тканевой гипоксии, о чем свидетельствовало возрастание уровня внутритканевого кислорода в среднем более чем на 50%, который в единичных случаях достигал нормальных величин. Это указывает на то, что у больных с клинически выраженной диабетической ангиопатией патологические процессы частично носят обратимый характер. У этих больных не было анемии и нарушений белкового и водно-электролитного обмена, т.е. у них тканевая гипоксия была обусловлена только нарушением функции ГМ микроциркуляторного русла, которая возникла в результате деградации серотониновых рецепторов ГМ микрососудов. Уменьшение тканевой гипоксии под действием только одного эк-зогенно вводимого серотонина подтверждает правильность нашего понимания генеза дисфункции ГМ, а также свидетельствует о необходимости применения серотонина для профилактики и лечения диабетической и возрастной ангиопатии.

Глава 2. Серотонин и его рецепторы в генезе стресса и адаптации

2.1 Неопределенность понятия «Стресс».

В 1936 г. в журнале "Nature" Г. Селье опубликовал статью: "Синдром, вызванный различными повреждающими агентами".

Впоследствии идеи, заложенные в этой статье и получившие широкую известность, были определены такими терминами, как "общий адаптационный синдром", "синдром биологического стресса". Анализ научной литературы свидетельствует о том, что четкого понятия стресса нет; в частности, одни авторы считают, что стресс предшествует шоку, а другие что шок является частью стресса.

Термин "стресс" широко применяется в патофизиологии и в клинике. В то же время в большинстве фармакологических монографий термин "антистрессовые препараты" не используется. Отсутствие антистрессовых препаратов свидетельствует о нечеткости биохимических и фармакологических критериев стресса и адаптации. С учетом современных знаний, накопленных биологией и медициной за последние 65 лет, а также исследований профессоров А. П. Симоненкова и В. Д. Федорова Института хирургии им. А. В. Вишневского РАМН, Москва (открытие синдрома серотониновой недостаточности, описание серотонин-ферропротеиновых рецепторов, расшифровка генеза дисфункции гладкой мускулатуры и механизма эндогенной вазомоторики, уточнение классификации гипоксических состояний) необходимо по-новому оценить генез стресса и адаптации.

2.2 Роль серотонина в генезе стресса.

Ранее только после смерти, а в настоящее время, с развитием диагностической техники, и прижизненно в 0,920% случаев у практически здоровых людей при обследовании обнаруживают очаги некроза миокарда и мелкие кисты мозга. Это следы бессимптомных ("немых") инфарктов и инсультов, результат перенесенных стрессов и активации эндогенных адаптационных (антигипоксических, антистрессовых) процессов. Расшифровка фармакобиохимических процессов генеза стресса и адаптации позволила разработать новые методы профилактики и лечения инфарктов различных органов, что и имеет большое научно-практическое значение.

Целью данного исследования был показатель роль серотонина и его рецепторов в генезе стресса и адаптации и обоснование применение серотонина адипината (СА) в качестве антистрессового препарата.

Расшифровка генеза дисфункции гладкой мускулатуры (ГМ) и механизма эндогенной вазомоторики основана на результатах применения СА при лечении функциональной кишечной непроходимости и (или) сосудистой недостаточности у больных с различными хирургическими и терапевтическими заболеваниями.

В здоровом организме (в норме) происходят периодические сокращениярасслабления ГМ микроциркуляторного русла, необходимые для поддержания нормального тканевого обмена. В литературе они получили названия "эндогенная вазомоторика", "вазомоция", "вазомоторная активность", "перистальтика сосудов", "миогенная регуляция тонуса микрососудов". Эндогенная вазомоторика сохраняется при денервации, но угнетается различными химическими веществами. Эндогенная вазомоторика осуществляется следующим образом. Серотонин, вырабатываемый энтерохромаффинными клетками желудочно-кишечного тракта, адсорбируется тромбоцитами, которые, проходя через микрососуды, выделяют серотонин. Последний, взаимодействуя с серотониновыми рецепторами (СР) ГМ, преобразует биохимическую энергию в электрическую и механическую, вызывая и поддерживая автоматизм и сократительную активность ГМ ми-кроциркуляторного русла с характерной для эндогенной вазомоторики клинической и электромиографической картиной.

Различные стресс-факторы независимо от того, куда направлен их вектор -- в зону уменьшения или увеличения среднего физиологического оптимума (гипо-гипертермии, гипо-гиперкинезии, гипо-гипероксии, гипер-гипокатехолемии, появление экзотоксинов или эндотоксинов и т. п.), изменяют тканевой метаболизм. Генерируемые различными стрессорами фармакологически активные метаболиты (углеводного, липидного, белкового и других видов обмена) взаимодействуют с ре-епторным аппаратом ГМ, включая СР. Под действием фармакологически активных метаболитов первоначально происходит изменение локального кровотока, а по мере их накопления органного и общего кровотока. Часть метаболитов, способных связываться с СР ГМ и нарушать при этом эндогенную вазомоторику, называется лигандами СР. Последние подразделяются на агонисты и антагонисты. Антагонисты (блокаторы) серотонина это вещества, которые, взаимодействуя с СР, вызывают патологическое расслабление (паралич) ГМ. Лиганды, вызывающие патологическое сокращение (спазм) ГМ при взаимодействии с ее СР, называются частичными агонистами (миметиками) серотонина. Спазм или паралич ГМ ведут к нарушению эндогенной вазомоторики, микроциркуляции, к гипоксии, повреждению и некрозу тканей.

Клинико-экспериментальные исследования показали, что экзогенно введенный СА (лекарственная форма серотонина) нормализует автоматизм и сократительную функцию ГМ независимо от того, какими лигандами была вызвана дисфункция ГМ.

Восстановление нормальной функции ГМ под действием дополнительных доз серотонина дает возможность обойтись пока без индивидуальной фармакологической идентификации всех лигандов СР. Следовательно, возникновение паралича и(или) спазма ГМ свидетельствует о появлении в организме лигандов СР и возникновении относительной серотониновой недостаточности.

Следует особо акцентировать внимание на том, что механизм сокращений поперечно-полосатых мышц (сердечной, скелетной) и ГМ различен. Так, при совершении одной и той же работы ГМ в 100 500 раз меньше потребляет кислорода, чем поперечно-полосатая мышца. Другими словами, ГМ сокращается в основном благодаря взаимодействию серотонина с его рецепторами. Этим объясняется устойчивость ГМ к гипоксии, а также то, почему дисфункция ГМ в клинических условиях не устраняется гипероксией. Понимание генеза дисфункции ГМ заставило нас уточнить классификацию гипоксических состояний, разделив циркуля-торную гипоксию на гипоксию, определяемую дисфункцией сердечной мышцы, и гипоксию, обусловленную дисфункцией ГМ сосудистого русла.

Уточнив классификацию гипоксических состояний, ученые приступили к поиску клинических синдромов, при которых тканевая гипоксия обусловлена только дисфункцией ГМ микроциркуляторного русла. Было высказано предположение, что в основе диабетической и возрастной ангиопатии лежит нарушение микроциркуляции, вызванное серотониновой недостаточностью. Это может объясняться тем, что постоянная циркуляция в организме только одного физиологического метаболита лиганда СР, а именно свободного гемоглобина, способна привести к деградации СР и дисфункции ГМ как в целом организме, так и в отдельных органах.

Исследователи также исходили из того, что если СА устраняет дисфункцию большого количества миоцитов ГМ, т. е. у больных с функциональной кишечной непроходимостью и (или) сосудистой недостаточностью, то логично предположить, что он будет также нормализовать дисфункцию малого количества ГМ.

Исходя из понимания такого генеза дисфункции ГМ, 54 больным с диабетической и возрастной ангиопатией, у которых в результате нарушения микроциркуляции возникли локальная гипоксия, повреждение и некроз тканей пальцев и (или) стопы, внутривенно вводили СА. Возле некротизированного участка ткани, т. е. в зоне гипоксии, до и во время препарата транскутанно измеряли внутритканевую концентрацию кислорода. Во время введения СА со скоростью 510 мг/ч происходило улучшение функции ГМ с уменьшением исходной тканевой гипоксии, о чем свидетельствовало возрастание содержания внутритканевого кислорода в среднем более чем на 50%, которое в единичных случаях даже достигало нормальных величин. Это указывает на то, что у больных с клинически выраженной диабетической ангиопатией патологические процессы частично имеют обратимый характер. У этих больных не было анемий и нарушений белкового и водно-электролитного обмена, т. е. тканевая гипоксия у них была обусловлена только нарушением функции ГМ микроциркуляторного русла в результате деградации СР ГМ микрососудов. Уменьшение тканевой гипоксии под действием только одного экзогенно вводимого серотонина подтверждает правильность нашего понимания генеза дисфункции ГМ, а также свидетельствует о необходимости применения серотонина для профилактики и лечения диабетической и возрастной ангиопатии.

2.3 Польза серотонина при лечении ИБС.

Изложенные выше факты позволили высказать второе предположение о том, что серотонин будет также улучшать микроциркуляцию в миокарде и сократительную активность гипокинетических зон миокарда у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). В гипокинетических зонах миокарда метаболические процессы нарушены, они недостаточны для того, чтобы обеспечивать полноценное преобразование биохимической энергии в электрическую и механическую энергию, необходимую для нормальной активности миокардиоцитов, но в то же время их интенсивность достаточна для того, чтобы препятствовать возникновению в этих зонах некроза. Это состояние называется "спящим" миокардом, его биохимические и фармакологические основы ранее не были известны.

С учетом этого в кардиореанимационном отделении Главного военного клинического госпиталя им. Н. Н. Бурденко у 53 больных в возрасте от 45 до 88 лет с различными формами ИБС были проведены совместные исследования (с их согласия), которым внутривенно вводили серотонин для улучшения функции миокарда.

С целью оценки общей и сегментарной сократимости левого желудочка у больных проводили эхо кардиографическое исследование на ультразвуковом диагностическом комплексе "Acuson 512" с пакетом программ для кардиологии ("Seqvoia") и аппаратом "Sonoline" фирмы "Siemens". По стандартной методике регистрировали размеры полостей сердца, состояние и кинетику миокарда. После регистрации исходных данных больным в течение 3060 мин внутривенно вводили 10 мг (1 мл1% раствора) СА, растворенного в 200400 мл физиологического раствора. После введения СА повторно осуществляли эхокардиографическое исследование.

Было зарегистрировано усиление сократительной активности гипокинетических зон миокарда, что сопровождалось уменьшением конечного систолического объема (КСО), увеличением ударного объема (УО), возрастанием фракции выброса (ФВ), снижением конечного диастолического объема (КДО).

Функция миокарда зависит от способности коронарных сосудов регулировать кровоток путем изменения своего диаметра, т. е. кровоток зависит в основном от нормальной функции ГМ коронарных сосудов. В свою очередь функция ГМ зависит от взаимодействия серотонина с СР ГМ. Следовательно, одним из механизмов регуляции коронарного кровотока является серотониновая система организма. Вот почему при внутривенном введении СА происходит улучшение нарушенной функции ГМ микроциркуляторного русла и улучшение кровотока в гипоксической зоне миокарда. Улучшение микроциркуляции ведет к уменьшению тканевой гипоксии, улучшению метаболизма миокардиоцитов, нормализации преобразования в них биохимической энергии в электрическую и механическую. Это регистрируется как усиление сократительной активности гипокинетических зон миокарда: а именно как уменьшение КСО, увеличение УО и возрастание ФВ левого желудочка.

Усиление сократительной активности "спящего" миокарда, т. е. гипокинетических зон миокарда, под влиянием СА является результатом взаимодействия препарата с СР ГМ, что приводит к улучшению эндогенной вазомоторики коронарных сосудов и усилению метаболических процессов в миокарде. Экзогенно вводимый серотонин нормализует функцию ГМ, улучшает локально нарушенную микроциркуляцию как в миокарде, так и в тканях стопы, что еще раз свидетельствует о правильном понимании генеза дисфункции ГМ и тканевой гипоксии.

Агонисты (миметики) СР, взаимодействуя с СР ГМ, вызывают патологическое сокращение ГМ сосудистого русла. Объективность этих процессов подтверждается также тем, что один из агонистов серотонина эргонавин широко используется в кардиологии для провокации и регистрации коронарного вазоспазма у больных с клинически невыраженными формами ИБС.

Известно, что нарушения микроциркуляции сопровождаются разрушением тромбоцитов и выбросом из них серотонина. Наличие разрушенных тромбоцитов в микроциркуляторном русле свидетельствует о выходе из них биологически активных веществ, в том числе и серотонина. Другими словами, гиперсеротонинемия может быть зарегистрирована как биохимическими, так и морфометрическими методами, фиксирующими наличие разрушенных тромбоцитов.

Возникновение постстрессорных "немых" инфарктов у больных свидетельствует о том, что на момент воздействия стрессора у них не наблюдалось клинических проявлений сердечно легочной недостаточности, анемии, нарушений водно-электролитного обмена, т. е. они были практически здоровыми. Тканевая гипоксия и очаг некроза у больных возникли в результате нарушения микроциркуляции, обусловленной спазмом или параличом ГМ микрососудов, а локализация очага "немого" инфаркта произошла благодаря выбросу эндогенного серотонина из разрушенных тромбоцитов. В зоне нарушения микроциркуляции происходят сладжирование эритроцитов и их гемолиз. Появившийся в микроциркуляторном русле свободный гемоглобин начинает взаимодействовать с СР ГМ и тромбоцитов. В результате возникают спазм ГМ и разрушение тромбоцитов с выбросом из них в сосудистое русло серотонина, т. е. возникает эндогенная гиперсеротонинемия. Серотонин как естественный медиатор СР восстанавливает оптимальное преобразование энергии в миоцитах и устраняет дисфункцию ГМ. Нормализация функции ГМ сопровождается улучшением кровотока в зоне гипоксии.

В большинстве случаев устранение транзиторной гипоксии происходит полностью, но в ряде случаев лишь частично, о чем и свидетельствуют диагностируемые прижизненно "немые" инфаркты. Видимо, это обусловлено тем, что в норме концентрация серотонина в крови колеблется в широких пределах от 20 до 300 мкг/л, т. е. выраженность адаптационных процессов зависит от насыщения серотонином каждого тромбоцита и от общего количества тромбоцитов в крови.

Кроме того, экспериментальные исследования, проведенные совместно с сотрудниками Харьковского государственного медицинского университета, показали, что в основе генеза "стрессовых язв", т. е. при локальной гипоксии и некрозе ткани, также лежит дисфункция ГМ, обусловленная серото-ниновой недостаточностью.

2.4 Конкретизация понятий «стресс» и «адаптация».

Все изложенное выше послужило основанием для конкретизации понятий "стресс" и адаптация. Стресс это транзиторная гипоксия, возникающая в результате дисфункции ГМ микроциркуляторного русла (фармакологическая стадия), с частичным или полным нарушением функции того органа или системы, где она возникла (клиническая стадия). В основе фармакологических и клинических проявлений стресса лежит нарушение взаимодействия серотонина с СР ГМ. Это нарушение возникает при избыточном появлении в организме лигандов СР (фармакологически активных метаболитов, различных лекарственных препаратов, экзо-и эндотоксинов и др.). Лиганды СР нарушают оптимальное (физиологическое) преобразование биохимической энергии в электрическую и механическую (биохимическая стадия) в миоцитах, что регистрируется как дисфункция ГМ и нарушение микроциркуляции.

Нарушение микроциркуляции сопровождается гемолизом и появлением свободного гемоглобина в кровеносном русле, который стимулирует выброс серотонин из тромбоцитов. Под действием эндогенной гиперсеротонинемии происходят восстановление оптимального преобразования энергии в миоцитах ГМ, улучшение микроциркуляции, устранение гипоксической зоны и (или) локализация поврежденной и некротизированной ткани. Восстановление при этом нарушенной функции различных органов эндогенным серотонином и есть суть адаптационного (приспособительного) процесса.

Следовательно, экзогенное введение серотонина всего лишь моделирует повышение концентрации эндогенного серотонина как материального субстрата адаптационной системы организма человека, возникшей в результате эволюции.

Эти данные не противоречат известным фактам, а только углубляют и систематизируют их. Они также снимают разногласия между патофизиологами и фармакологами, показывая, что в основе стресса лежит дисфункция (спазм, паралич) ГМ микроциркуляторного русла. В связи с этим вазопрессоры и вазодилататоры, давно используемые в клинической практике, можно обозначить как "полуантистрессовые" препараты. Лекарственный же препарат серотонина (серотонина адипинат) можно считать полным "антистрессовым" препаратом, поскольку он нормализует функцию миоцитов ГМ как при ее спазме, так и при параличе. Противоречия между учеными, обсуждающими вопрос о том, что первично стресс или шок, также устранимы, поскольку при стрессе и при шоке возникают тканевая гипоксия, повреждение и некроз ткани в результате дисфункции ГМ микроциркуляторного русла. Увеличение объема некротической ткани левого желудочка до 40% его массы описывается как инфаркт миокарда, а возрастание объема некротической ткани более чем до 40%, которое ведет к ге-модинамическим нарушениям, описывается как "кардиогенный шок". Это свидетельствует о том, что качественные фармакобиохимические процессы у больных со стрессовыми "немыми" инфарктами, клинически проявляющиеся инфарктами и кардиогенным шоком, идентичны и отличаются лишь количественными параметрами, а именно объемом некротизированной ткани.

Таким образом, стресс приобретает четкое биохимическое, фармакологическое и клиническое содержание, а применение СА как экзогенного фактора естественного адаптационного механизма становится необходимым компонентом профилактики и лечения стресса. Применение СА у больных с ишемическими заболеваниями сердца, головного мозга и других органов позволит улучшить результаты лечения, снизить инвалидизацию больных, продлить среднюю продолжительность жизни пациентов, сохранить их умственные и физические способности. Наряду с этим становится очевидной роль серотониновой системы в поддержании гомеостаза.

Глава 3. Мексидол, серотонин и NO-содержащие потоки в профилактике нагноений и cтимуляции заживления послеоперационных ран.

3.1 Описание 1-го эксперимента.

Проблема стимуляции заживления и профилактики нагноений послеоперационных ран очевидна и не нуждается в какой-либо аргументации. Для ее решения было проведено экспериментальное исследование, выполненное на 165 белых крысах-самцах линии Август с массой тела 120-140 г. Выполнено 2 серии экспериментов.

В качестве экспериментальной модели использовали модель полнослойной ушитой линейной раны и полнослойной плоскостной раны (по Л.И. Слуцкому). В первой серии экспериментов выделено 7 экспериментальных групп в зависимости от способов и средств лечения линейных ран в послеоперационном периоде:

I группа - контрольная - 15 крыс.

II группа - ежедневное однократное введение 0,5 мл 0,4% раствора мексидола в течение 4-х суток.

III группа - ежедневное однократное внутрибрюшинное введение 1,0 мл 0,1 % раствора серотонина адипината в течение 4-х суток.

IV группа - сочетанное использование мексидола и серотонина в тех же дозах.

V группа - ежедневная однократная обработка ран NO-содержащими газовыми потоками (NO-СГП), генерируемыми аппаратом «ПЛАЗОН» в течение 3-х суток.

VI группа - сочетанное использование обработки ран NO-СГП и мексидола.

VII группа - сочетанное использование обработки ран NO-СГП и серотонина - по 12 животных в каждой группе соответственно.

При проведении эксперимента использовали следующие методы исследования: тензиометрические - сформировавшиеся на 7-е сутки рубцы линейных ран изучали на разрывной машине Instron, гистологическое и гистохимическое исследования рубцов, морфометрические исследования - измерение ширины незаращенной раневой щели и ширины сформировавшегося рубца проводили с помощью окуляр-микрометра.

Для объективизации результатов гистологических и гистохимических исследований применяли балльную (полуколичественную) оценку 15-ти морфологических признаков.

Статистический анализ полученных результатов выполняли при помощи стандартного пакета статистических программ.

3.2 Результаты 1-го эксперимента.

Как было установлено клиническими наблюдениями, заживление ран и формирование рубца в разных группах первой серии экспериментов протекало неодинаково: нагноение ран в контрольной группе развивалось в 40% случаев. При введении мексидола - в 16,7% случаев, а при использовании серотонина и его сочетаний с мексидолом число нагноений сократилось в 2 раза, что составило 8,9%. Наилучший профилактический эффект отмечен в группах, где для обработки ран использовали NO-содержащие газовые потоки и их сочетание с мексидолом и серотонином. Ни в одном случае не наблюдали развитие гнойного осложнения.

Наибольшая прочность рубца (у) - 0,1314+0,025 н/мм2 отмечалась в VII группе, в контрольной группе- 0,091+0,025 н/мм2. Для рубцов ран из этой группы характерны высокая деформативная способность - 65,4±1,7%, в контрольной группе - 38,5±2,33%, и наиболее выраженные упругопластические свойства: модули упругости ниже, чем во всех других группах.

Сумма морфологических признаков заживления в VII группе по сравнению с контролем возрастает более чем в 5 раз - 15,428 против 2,71, так же, как и индекс созревания рубца - 1,53 и 0,37 в контрольной группе. Почти в 7,5 раз меньше ширина сформировавшегося рубца: 0,111 ±0,0128 мм и 0,82±0,154 мм соответственно.

Представленные результаты позволяют заключить, что наилучшим эффектом обладает обработка ран NO-СГП в сочетании с серотонином. При её использовании для лечения линейных ран через 7 суток формируются рубцы, обладающие, наряду с наибольшей прочностью, и наибольшей пластичностью, а процесс заживления протекает ускоренными темпами при полном отсутствии осложнений в виде нагноения, что было подтверждено при гистологическом исследовании.

Было установлено, что в первой (контрольной) группе только у двух животных отмечалась полная эпителизация дефекта толстым пластом незрелого, недифференцированного на слои эпидермиса. Раневая щель заполнена незрелой рубцовой тканью, отличается шириной и имеет форму песочных часов. У большинства же животных раневой процесс ещё незавершен. У одного из них отмечалось заживление вторичным натяжением с формированием грануляционной ткани с вертикальными сосудами. У остальных отмечалось отсутствие завершенной эпителизации: недифференцированный эпителий присутствует только у краёв дефекта. Сохраняется раневая щель и воспалительная инфильтрация незрелой грануляционной ткани по стенкам щели.

Во второй группе, при использовании мексидола, полная эпителизация ран произошла у 5 животных. У большинства крыс раневой канал на всем протяжении и на всю глубину заполнен грануляционной тканью и эпителизирован. Сам рубец был достаточно широким и имел форму песочных часов. Воспалительные изменения и микроциркуляторные нарушения были менее выражены.

В третьей опытной группе, где применяли внутрибрюшинное введение серотонина, раневой процесс ускорялся в большей степени, чем во всех предыдущих группах. Это выражалось в более полной эпителизации раневой поверхности у всех животных без исключения. Раневой канал заполнен рубцовой тканью, более зрелой, чем в вышеописанных группах. Воспалительная инфильтрация тканей минимальна так же, как и альтеративные изменения. Микроциркуляция полностью нормализована.

В четвертой группе сочетание мексидола и серотонина способствовало большему ускорению раневого заживления. Сравнительно узкий рубец у большинства животных имеет зрелый характер.

В пятой группе, при использовании NO-содержащих газовых потоков, репаративные процессы были выражены особенно сильно по сравнению со всеми предыдущими группами наблюдений. Воспалительная инфильтрация у большинства животных отсутствует, у остальных минимальна. У всех животных отсутствуют нарушения микроциркуляции. Эпителий на поверхности ран хорошо дифференцирован и мало отличается от интактного. Тонкий, ровный и узкий рубец почти у всех крыс состоит из зрелой рубцовой ткани.

В шестой группе при применении комбинированного лечения NO-СГП и мексидола отличий от предыдущей (V) группы практически не выявлено.

В седьмой группе, при использовании сочетания наружного воздействия NO-СГП и внутрибрюшинного введения серотонина, получены результаты, по всем параметрам превышающие результаты всех предыдущих групп. У всех животных на 7-е сутки формировался прямой, узкий, «косметический» рубец. Макроскопически и микроскопически он был трудноотличим от окружающей кожи.

Морфометрические исследования показали, что наибольшая ширина незаращенной раневой щели имела место в I (контрольной) группе и составляла 0,099 мм. Она имела минимальные размеры у животных VII опытной группы - 0,0002 мм. Ширина сформировавшегося рубца была наибольшей также в I (контрольной) группе - 0,82 мм и постепенно уменьшалась в опытных группах. Наиболее-узким был рубец в VII опытной группе (сочетание NO-СГП с внутрибрюшинным введением серотонина) 0,111 мм. Весьма узкими были рубцы в группах V и VI: шириной 0,129 мм и 0,125 мм соответственно. Выявленные различия статистически значимы.

Признаки альтерации и воспаления имеют наименьшее значение в VII группе и составляют 0,285, а признаки репарации, как поздние, так и ранние, и индекс созревания рубца наибольшие.

Все это объективно свидетельствует о том, что оксид азота, особенно в сочетании с серотонином, значительно снижает дистрофические и воспалительные проявления в линейных ранах, усиливает регенераторные процессы, клеточную пролиферацию, созревание эпителия и соединительной ткани рубца.

3.3 Описание и результаты 2-го эксперимента.

Во второй серии экспериментов на модели полнослойной плоскостной раны была изучена эффективность тех способов обработки ран, которые дали наилучшие результаты в 1-й серии экспериментов, это местная обработка ран NO-co-держащими газовыми потоками и её сочетание с внутрибрюшинным введением серотонина адипината.

Во второй серии экспериментов использовали следующие методы исследования: планиметрические исследования - измерение площади ран в динамике, вычисление индекса ускорения заживления ран, гистологическое и гистохимическое исследование биоптатов ран в динамике.

В результате выявлено, что сокращение площади ран в опытных группах, особенно во 2-й, заметно опережает контрольную группу, окончательное заживление ран происходит на 6-7 суток раньше, индекс ускорения заживления составляет 25,4% и 30,9 % соответственно.

При морфологическом исследовании установлено, что на 4-е сутки после операции, в течение которых проводили лечение ран, в опытных группах по сравнению с контролем значительно снижены экссудативная реакция и воспалительная инфильтрация, развивается грануляционная ткань.

На 7-е сутки в ранах контрольной группы определялась незрелая грануляционная ткань с выраженной воспалительной инфильтрацией и признаками нарушения микроциркуляции, а в ранах опытных групп определялась созревающая грануляционная ткань с вертикальными капиллярами и выраженная краевая эпи-телизация.

На 10-е сутки в контрольной группе раны заполнены незрелой рыхлой грануляционной тканью с выраженными воспалительными проявлениями, в то время как в опытных группах грануляционная ткань уже претерпевает фиброзно-рубцо-вую трансформацию.

Даже на 17-е сутки в грануляционной ткани контрольных ран еще имеются воспалительные признаки и только краевая эпителизация. В опытных группах в этот же срок наблюдается полная эпителизация раневого дефекта.

Таким образом, выявленные клинические, планиметрические и морфологические данные, по сравнению с контрольной группой, позволяют говорить о перспективности применения изученных в данном экспериментальном исследовании методов, особенно NO-терапии и её сочетания с внутрибрюшинным введением серотонина для профилактики нагноений и лечения асептических ран и рекомендовать их для дальнейшего клинического изучения.

Часть VI. Влияние Эпифиза на половое развитие.

Глава 1. Гипоталамическая регуляция репродукции при хроническом воздействии толуола и мелатонина

1.1 Гонадотропное действие мелатонина.

В последние годы пристальное внимание исследователей привлекает роль эпифиза и продуцируемого им гормона мелатонина в синхронизации суточных (циркадианных) и сезонных биоритмов, в антистрессовой защите, а также его участие в нейроэндокринной регуляции репродуктивной системы, в частности, ее гипоталамо-гипофизарного звена.

Наиболее важной функцией мелатонина у млекопитающих является регуляция сезонных ритмов. Гормон осуществляет передачу информации об изменении светового режима дня, что позволяет организму вовремя адаптироваться к изменению температурных, пищевых и прочих условий существования. Показана способность мелатонина регулировать сезонные изменения репродуктивной активности, терморегуляции, пищевого поведения у многих видов животных. У всех видов концентрация мелатонина в крови претерпевает значительные суточные изменения, связанные с повышением синтеза гормона в эпифизе в ночные часы. Воздействие мелатонина на репродуктивную функцию зависит от времени года; также оно различно у разных видов животных. Например, у размножающихся при длительном световом дне животных увеличение темного времени суток в осенне-зимнее время и соответствующее более продолжительное повышение уровня мелатонина в крови обусловливают антигонадотропный эффект гормона. В условиях же увеличения светового дня кратковременное повышение содержания гормона в ночное время оказывает прогонадотропное действие.

Мелатонин также влияет на циркадианные ритмы организма, осуществляя их синхронизацию с циклом свет/темнота. Этот эффект эпифизарного гормона опосредован его воздействием на центральный водитель суточных ритмов - супрахиазматические ядра (СХЯ) гипоталамуса.

1.2 Как действует мелатонин на репродуктивную систему.

Точные механизмы действия мелатонина на центральную регуляцию репродуктивной функции пока неизвестны. Сезонные ритмы размножения находятся в первичной зависимости от изменений частоты пульсации в отдельных зонах гипоталамуса содержания гонадолиберина (ГнРГ), регулирующего секрецию гипофизом гонадотропных гормонов и, следовательно, функцию репродуктивных органов. ГнРГ синтезируется главным образом в переднем гипоталамусе и в преоптической области (ПО), где располагаются тела гонадолиберинэргических нейронов. Синтезированный ГнРГ транспортируется по аксонам в срединное возвышение (СВ) гипоталамуса, являющееся основным нейрогемальным органом, ответственным за секрецию этого нейропептида в портальную кровеносную систему гипофиза. В процессе секреции ГнРГ также принимает участие расположенный в ПО сосудистый орган концевой пластинки (СОКП) [7]. Предполагается, что одной из основных «мишеней» мелатонина, через которые осуществляется его воздействие на репродуктивную функцию, является ПО гипоталамуса, а также туберальная часть гипофиза, граничащая и тесно связанная с СВ.

Многочисленными клиническими наблюдениями установлено, что нарушения репродуктивной системы организма, вызванные воздействием неблагоприятных факторов внешней среды на женский организм вне беременности, обусловлены дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-гонадных отношений.

Экспериментальные исследования, выполненные в лаборатории, показали, что одной из наиболее ранних и выраженных реакций репродуктивной системы при хроническом влиянии ряда неблагоприятных факторов внешней среды является нарушение суточных ритмов секреции ГнРГ, а также контролирующих его секрецию нейромедиаторов в гипоталамусе. Так, в опытах на самках крыс были показаны суточные изменения содержания ГнРГ в СОКП, а также содержания дофамина (ДА) и серотонина (5-ОТ) в гипоталамических структурах, обеспечивающих синтез и секрецию ГнРГ, - в преоптической области и в срединном возвышении. Хроническое воздействие нейротоксического ксенобиотика толуола приводило к нарушению привычных суточных ритмов содержания ГнРГ, а также нейромедиаторов ДА и 5-ОТ и их метаболитов 3,4-диоксифенилуксусной кислоты и 5-оксииндолилуксусной кислоты.

Показано, что экзогенно вводимый мелатонин может обладать антистрессорным действием, которое обусловливается его способностью синхронизировать нарушенные под влиянием стресса колебательные процессы в организме, а также модулировать функцию стресс-лимитирующих и стресс-реализующих (эндокринных) механизмов.

В связи с этим представлялось целесообразным изучение возможности мелатонина восстанавливать нарушенные под влиянием толуола циркадианные ритмы в ПО и СВ, что явилось предметом настоящего рассмотрения.

1.3 Материалы и методы экспериментов

Эксперименты были выполнены на крысах-самках линии Вистар массой 180-220 г. Животные содержались в виварии с искусственной вентиляцией и контролируемым световым режимом (день 8.00-20.00, ночь 20.00-8.00), получали стандартную пищу и воду.

Эксперимент включал 4 группы по 10 животных в каждой.

Первую контрольную группу составили интактные животные.

Во вторую группу вошли животные, получавшие мелатонин.

В третью - подвергавшиеся воздействию толуола на уровне предельно допустимой концентрации (ПДК), установленной гигиенистами для воздуха рабочей зоны предприятий (50 мг/м3), и получавшие мелатонин (ПДК+мелатонин).

Животные четвертой группы подвергались ингаляции ксенобиотика на уровне порога хронического воздействия (10 ПДК), установленного по общетоксикологическим показателям (500 мг/м3), и также получали мелатонин (10 ПДК+мелатонин).

Раствор мелатонина готовился ex tempora из расчета 10 мкг/мл. Эпифизарный гормон растворяли в 1 мл этанола, затем разводили до требуемой концентрации получаемой животными питьевой водой. Животных допускали к поилкам, содержащим раствор мелатонина, с 18.30 вечера до 8.00 утра. Подачу гормона осуществляли накануне ингаляции толуола 5 дней в неделю. Воздействию паров толуола животные подвергались в специальных затравочных камерах в течение 4-х часов в день 5 дней в неделю на протяжении 2-х месяцев.

Забой животных производили как в утреннее (11-12 часов), так и в вечернее (17-18 часов) время. Из мозга декапитированных крыс выделяли ПО и СВ, замораживали в жидком азоте и хранили при -70оС. После размораживания исследуемые структуры мозга подготавливали к хроматографическому анализу. Количественный анализ биогенных аминов в структурах мозга проводили методом ВЭЖХ с электрохимическим детектированием. Содержание веществ рассчитывали в нанограммах на миллиграмм белка, который определяли по методу Лоури.

Статистическую обработку данных выполняли с использованием t-критерия Стьюдента. В качестве критерия достоверности принимали р<0,05. Для оценки вклада различных факторов (время, толуол, мелатонин) в изменение концентрации исследованных веществ применяли трехфакторный дисперсионный анализ.

1.4 Результаты и обсуждение

Установлено, что содержание ДА, норадреналина (НА) и 5-ОТ в ПО, а также уровень ДА в СВ гипоталамуса подвержены суточным колебаниям, причем во всех отмечаемых случаях утреннее содержание нейромедиатора было выше его вечернего уровня. Ингаляция толуола вызывала сдвиги в содержании нейромедиаторов в ПО и СВ, приводившие к полной или частичной потере обнаруженной в этих областях циркадианной ритмичности. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о нарушении центрального звена регуляции репродукции при действии толуола. Следует отметить, что наиболее значительные сдвиги в содержании биогенных аминов в исследованных областях мозга наблюдались при ингаляции в дозах на уровне ПДК. В основном отмечали повышение вечернего уровня нейромедиаторов (НА, ДА в ПО, ДА в СВ), однако в случае 5-ОТ в ПО и НА в СВ наблюдалось изменение их утреннего содержания по сравнению с контролем. Все эти данные подтверждают результаты исследований, проведенных ранее в лаборатории.

Эффект хронического введения животным мелатонина в отношении изменения уровня биогенных аминов и их суточной ритмики в двух исследованных областях гипоталамуса, вопреки ожиданиям, оказался во многом сходным с влиянием ингаляции толуола. У животных, получавших мелатонин, в ПО происходило нарушение циркадианных ритмов нейромедиаторов за счет значительного повышения их уровней в вечернее время по сравнению с контролем (p<0,001 для НА; p<0,02 для ДА и 5-ОТ). В СВ мелатонин повышал вечернее содержание НА по сравнению с контрольными показателями (p<0,01) и снижал утренний уровень ДА (p<0,02), что приводило к потере суточной ритмичности последнего.

При хронической ингаляции толуола на фоне введения эпифизарного гормона в ПО и СВ наблюдались изменения в уровне нейромедиаторов и соответственные нарушения циркадианных ритмов их содержания, сходные с обнаруженными в группе, получавшей только мелатонин. Вместе с тем, в группе ПДК+мелатонин обнаружено изменение направленности суточного ритма НА в ПО за счет значительного повышения его вечернего уровня по сравнению с утренними значениями в той же группе (p<0,01), что обусловлено совместным действием двух факторов: хронического введения мелатонина и ингаляции толуола. При ингаляции животным толуола в дозах 10 ПДК с одновременным введением мелатонина в ПО отмечено характерное для контроля значительное повышение утреннего содержания ДА по сравнению с его вечерним уровнем (p<0,01). При этом абсолютные значения содержания ДА в этой группе в утренние часы превышали контрольные, а также наблюдаемые при введении одного мелатонина показатели (p<0,05).

Метод трехфакторного дисперсионного анализа выявил повышение под действием мелатонина содержания НА, ДА и 5-ОТ в ПО (p<0,001), а также НА в СВ (p<0,05) и снижение уровня ДА в СВ (p<0,05) в данных, объединенных по времени суток и наличию или отсутствию воздействия толуола.

Обобщая вышеприведенные данные, следует отметить, что в СВ суточные колебания исследуемых нейромедиаторов были не так выражены, как в ПО, что согласуется с ранее полученными результатами. Неожиданным оказался тот факт, что действие мелатонина было сходно с влиянием толуола и проявлялось в нарушении суточных ритмов биогенных аминов в исследуемых структурах мозга, главным образом в ПО. Естественно, что, обладая в данных условиях десинхронизирующим эффектом, гормон не мог восстанавливать циркадианные ритмы, нарушенные под влиянием толуола. Наличие в группе 10 ПДК+мелатонин характерного для контроля повышения утреннего уровня ДА в ПО по сравнению с его вечерним содержанием с трудом можно рассматривать как восстановление нормального суточного ритма этого нейромедиатора. Причиной тому служит несоответствие контрольным показателям абсолютных значений уровня ДА в группе 10 ПДК+мелатонин, а также десинхронизирующее действие, которое оказывал гормон на содержание ДА в ПО.

Полученные результаты расходятся с данными о том, что регулярные инъекции мелатонина в определенное время суток восстанавливают утраченную периодичность колебательных процессов у животных. Однако следует отметить, что в опытах, о которых идет речь, синхронизирующие свойства этого гормона проявлялись только у животных, находившихся в условиях десинхроноза из-за длительного пребывания в темноте, и оценивались, в основном, путем исследования поведенческих реакций, таких как индивидуальная суточная локомоторная активность. Другая причина расхождений может заключаться в том, что, как отмечается в литературе, мелатонин может обладать противоположными эффектами в зависимости от вида животного, продолжительности введения мелатонина и времени суток, когда животные его получали. Следует отметить также, что некоторые литературные сведения соответствуют полученным нами данным. Так, например, в опытах на крысах показано увеличение содержания НА и ДА в гипоталамусе в целом, а также повышение уровня 5-ОТ в ПО и других отдельных гипоталамических зонах после хронического введения животным мелатонина. Отмечено также изменение суточных ритмов содержания ДА и 5-ОТ в медиабазальном гипоталамусе новорожденных крыс под влиянием однократного введения им этого гормона.

Вместе с тем, полученные результаты могут представлять немалый интерес в связи с изучением биохимических процессов, обусловливающих многообразие эффектов мелатонина. Поскольку точные механизмы действия гормона эпифиза на гипоталамо-гипофизарную ось регуляции репродукции и на циркадианную ритмику в СХЯ гипоталамуса остаются невыясненными, можно выдвинуть лишь некоторые предположения, объясняющие полученные нами результаты. Не исключено, что длительное, в течение двух месяцев, введение мелатонина могло само по себе явиться стрессирующим фактором и вызвать различные эндокринные и нейроэндокринные нарушения, следствием которых явилось изменение общего содержания и суточной ритмики нейромедиаторов в различных гипоталамических областях. Появились сведения о том, что введение крысам мелатонина в течение 2-х месяцев приводит к увеличению концентрации в крови гонадотропных гипофизарных гормонов на определенных стадиях эстрального цикла, а также стимулирует секрецию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в ответ на введение ГнРГ. Отмечено также влияние мелатонина на суточные ритмы секреции лютеинизирующего гормона у овец. Недавно обнаружено повышение синтеза ГнРГ у старых крыс в ответ на введение им эпифизарного гормона. Ранее нами было высказано предположение о том, что усиление синтеза и транспорта ГнРГ в вечернее время может быть обусловлено ослаблением тормозных влияний ДА, 5-ОТ и отчасти НА, которые обычно блокируют выделение этого нейрогормона в кровь. Можно предположить, что повышение общего уровня нейромедиаторов и нарушение их циркадианных ритмов в ПО и СВ могло явиться ответом по механизму обратной связи на изменения содержания и суточных ритмов ГнРГ и контролируемых им гонадотропных гипофизарных гормонов под влиянием мелатонина.

Другой возможной причиной обнаруженных нарушений могло стать воздействие мелатонина на центральный водитель циркадианных ритмов - СХЯ гипоталамуса. Отмечено, что гормон тормозит спонтанную ритмику одиночных нейронов и ингибирует метаболические процессы в изолированных супрахиазматических ядрах крыс. Аппликация гормона непосредственно в область супрахиазматических ядер модифицирует фазу и период локомоторного суточного ритма, и в то же время разрушение ядер предупреждает появление синхронизующего эффекта системно вводимого мелатонина. Предполагается, что эпифиз через продуцируемый им мелатонин оказывает сдерживающее влияние на СХЯ гипоталамуса, замедляя ход несколько «спешащих» биологических часов ритмоводителя. Возможно, обнаруженный нами эффект является следствием чрезмерного угнетения мелатонином суточных ритмов их ведущего водителя. Изменения в работе СХЯ могли вторично отразиться на циркадианных ритмах в областях гипоталамуса, морфофункционально связанных с этими ядрами. Из исследованных нами зон преоптическая область наиболее тесно связана с СХЯ, в ней обнаружены наиболее четкие циркадианные изменения уровня нейромедиаторов и, вместе с тем, ярче всего были выражены нарушения суточных ритмов под действием мелатонина. В СВ, не имеющем столь тесных связей с СХЯ, суточные ритмы были менее выражены, однако мелатонин также оказывал эффект, повышая общий уровень ДА и НА. Можно предположить, что изменения содержания этих нейромедиаторов в СВ отражают действие гормона эпифиза непосредственно на гипоталамические зоны, ответственные за регуляцию репродуктивной функции, в частности ПО, а также на соприкасающуюся с СВ туберальную часть гипофиза.

Глава 2. Задержка полового развития у мальчиков.

2.1 Характеристика ЗПР.

Задержка полового развития (ЗПР) является одной из наиболее распространенных эндокринопатий пубертатного возраста. В соответствии с МКБ-10, задержка полового развития выделена как самостоятельное эндокринное заболевание.

ЗПР (задержка пубертата, или соматосексуального развития) является одной из актуальных проблем эндокринологии, андрологии и сексопатологии.

Задержкой полового развития следует считать состояние, когда появление кардинальных признаков полового созревания отстает от нормативных на 2 года и больше и требует исключения гипогонадизма. Достаточно часто ЗПР расценивают как пограничное состояние между нормальным развитием и гипогонадизмом, что и определяет выжидательную тактику ряда специалистов.

По определению C.Wang, ЗПР у мальчиков - это отсутствие признаков полового созревания после 14 лет (средний возраст начала полового развития плюс 2 стандартных отклонения).

Сексопатологи рассматривают ЗПР как самый частый вид нейрогуморальной дефицитарности. Если эндокринолог наблюдает саму задержку и, чаще всего, еще в препубертатном периоде, то сексопатолог чаще всего констатируют скрытую остаточную дефицитарность пубертатного развития.

По данным разных авторов, частота ЗПР составляет от 2,5 до 9,8%, причем за последние десятилетия отмечается ее увеличение.

2.2 Описание пубертатного периода.

Период пубертатного (полового) созревания является одним из ключевых в постнатальном онтогенезе. В этом периоде появляются вторичные половые признаки, происходит быстрый рост, достигают дефинитивной, т.е. определенной, степени зрелости половые органы, происходят глубокие психологические изменения.

Возраст начала и завершения соматических преобразований, характерных для этого периода, в значительной мере генетически детерминирован. Однако целый ряд факторов оказывают влияние на время появления и темпы пубертатного развития.

Эпохальная акселерация вызвала значительное снижение возраста появления признаков полового созревания. Так, если средний возраст, в котором у мальчиков из хора И.С.Баха (18 век) происходила мутация голоса, составлял 17 лет, то у наших современников этот процесс происходит в 13-14 лет, т.е. на 3-4 года раньше.

W.A.Marshall и J.M.Tanner (1970) выделяют 5 стадий ПР, каждая из которых соответствует стадии лобкового оволосения.

Первым клиническим признаком начала полового созревания является значимое увеличение яичек (в среднем, в 11,5 лет). В возрасте 13-14 лет окружность тестикул увеличивается на 3,5-4,5 см. Увеличение яичек завершается к 17-18 годам. Через 6-12 мес от начала увеличения яичек начинается рост полового члена (ПЧ), в среднем, в 12,5 лет. Одновременно появляется складчатость мошонки, увеличивается ее объем, появляется пигментация ПЧ и мошонки. Продолжительность роста наружных гениталий 3-3,5 года с наиболее интенсивным ростом 13,5-15 лет. К 16 годам рост ПЧ заканчивается. Под действием андрогенов происходит рост предстательной железы. Важным показателем степени развития репродуктивной системы являются поллюции, средний возраст появления которых составляет 14 лет. У подростков, имеющих объем яичек 12 см3 и более, должны быть регулярные поллюции. Созревание наружных половых органов и яичек обычно тесно коррелирует с оволосением лобка, т.к. эти признаки находятся под контролем андрогенов. Оволосение лобка начинается через 1-1,5 года после начального увеличения яичек (в среднем, в 12 лет).

Стадии лобкового оволосения по Marshall, Tanner (1970):

Р1 - оволосение лобка отсутствует;

Р2 - рост редких, прямых, слегка пигментированных волос у основания ПЧ;

Р3 - волосы становятся значительно темнее, толще и волнистее, их рост распространяются на лонное сочленение;

Р4 - оволосение по взрослому типу, но распространяется на внутреннюю поверхность бедер;

Р5 - оволосение соответствует таковому у взрослых мужчин.

Подмышечное (акссилярное) оволосение начинается в середине пубертата (в 13-14 лет). Лицевое оволосение начинается с 14-15 лет, вначале появляются пушковые волосы над верхней губой, потом появляются отдельные остистые волосы, далее происходит рост волос на щеках и под нижней губой. Формирование лицевого оволосения является длительным процессом.

Половое развитие (ПР) неразрывно связано с физическим развитием - линейным ростом, нарастанием мышечной массы, созреванием костной ткани и формированием пропорций тела, характерным для мужского пола. Существует два "ростовых скачка" - первый в возрасте 9-10 лет, второй - в 13-14 лет. Связь роста с половым созреванием настолько очевидна, что иногда приводит к парадоксальным выводам о том, что подростки одного календарного возраста с большей длиной тела созревают быстрее низкорослых, путая тем самым причину и следствие. Доказано, что показатели физического развития в значительной мере определяются образом жизни. Негативное воздействие на ПР оказывают нарушение питания, низкая двигательная активность с одной стороны и значительные физические нагрузки - с другой, отсутствие мотивации к здоровому образу жизни.

Климатические условия, если они не являются экстремальными (высокогорье, тропики), не оказывают значительного влияния на процессы роста и развития.

2.3 Гормональные механизмы полового развития.

Механизмы, инициирующие ПР, до сих пор остаются окончательно нерешенными. Считают, что процесс ПР обусловлен активацией импульсного генератора, расположенного в медиобазальном гипоталамусе и обеспечивающего импульсную секрецию гонадолиберина, что приводит к секреции гонадотропинов. В допубертатном периоде (1-я стадия ПР по Таннеру) характерна очень высокая чувствительность гипоталамуса к минимальным уровням андрогенов, поэтому существуют структуры, ингибирующие запуск ПР. Ингибирующее действие на гипоталамус оказывают гиппокамп, миндалины головного мозга.

В центральной регуляции секреции гонадотропинов участвуют многие гормоны и биологически активные вещества - норадреналин (НА), адреналин, дофамин (ДА), серотонин, гистамин, g-аминомасляная кислота (ГАМК), опиоидные пептиды, панкреатичский пептид, окситоцин, пролактин (ПРЛ), мелатонин, вазопрессин, холецистокинин, брадикинин, гастрин и другие.

Большинство авторов признают стимулирующую роль НА в отношении синтеза гонадотропинов. реализация этого эффекта осуществляется через a-адренорецепторы. Достоверно доказано повышение активности симпато-адреналовой системы в пубертатном периоде. Существует четкая положительная корреляция между суточной экскрецией основного метаболита катехоламинов - винилилминдальной кислоты и стадией полового развития по Таннеру.

В отношении влияния ДА на продукцию гонадотропинов мнения расходятся, однако убедительно доказано ингибирующее действия ДА на продукцию ПРЛ.

Эпифиз продуцирует многие биоактивные вещества, обладающие антигонадным и антигонадотропным эффектами. Эпифизарная регуляция репродуктивной системы осуществляется за счет влияния гормонов эпифиза на гипоталамо-гипофизарную систему. Главными посредниками между эпифизом и нейроэндокринной системой являются серотонин и мелатонин.

Серотонин ингибирует синтез гонадолиберина, что приводит к угнетению продукции гонадотропинов. Содержание серотонина и мелатонина достоверно понижается на 2-3-й стадиях ПР по Таннеру с последующим увеличением к концу пубертата. Имеются данные о действии мелатонина и на уровне яичек, где тормозит синтез андрогенов. Мелатонин синтезируется из серотонина. У подростков с ЗПР содержание в крови мелатонина повышено.

Влияние ПРЛ на физиологию репродуктивной системы окончательно не выяснено. Считают, что ПРЛ потенцирует действие ЛГ и ФСГ, усиливает обменные процессы в яичке, но угнетает синтез дигидротестостерона. С другой стороны, при гиперпролактинемии наблюдается выраженное снижение секреции тестостерона центрального генеза. Ингибирующим действием на секрецию ПРЛ обладают ДА, ГАМК; стимулирующим - тиролиберин, серотонин, гистамин и другие вещества. ГАМК-ергическая система тормозит начало полового созревания.

Наряду с качественными изменениями секреции гонадотропинов в период ПР происходит и изменение их количественного соотношения. Вначале преобладает секреция ФСГ, который способствует росту и развитию гонад, повышает их чувствительность к стимулирующему воздействию ЛГ. ФСГ способствует развитию се-менных канальцев и стромы яичек. Существенный подъем ЛГ отмечается на 3-й стадии ПР по Таннеру (14-15 лет), когда пубертат вступает в свою основную фазу, сопровождающуюся быстрым созреванием репродуктивных органов и развитием вторичных половых признаков.

Активация гипоталамо-гипофизарной системы, обеспечивающая начало ПР, сопровождается качественными изменениями в биосинтезе половых стероидов в яичке. Уровень Т в крови тесно коррелирует с основными показателями ПР, прежде всего объемом яичек. Действие Т и его метаболитов на развитие репродуктивной системы и вторичных половых признаков классифицируют как андрогенное, а влияние на соматические ткани - как анаболическое. Т обуславливает мужское телосложение и мутацию голоса. Развитие ПЧ и простаты, рост бороды и усов, а также выпадение волос на голове определяются трансформацией Т в более активный метаболат - дигидротестостерон.

Надпочечниковый компонент полового созревания (адренархе) и взаимодействие между гормонами надпочечников и половых желез исследованы недостаточно.

Доказано, что примерно за 2 года до увеличения секреции гонадотропинов и половых стероидов тестикулярного происхождения, отмечается увеличение секреции надпочечников андрогенов (ДГЭА). Ряд авторов высказывают мнение о инициирующей роли АКТГ в половом созревании. Высказываются предположения, что надпочечниковые андрогены принимают участие в созревании гипоталамических центров.

Андрогены надпочечников обладают анаболической активностью и стимулируют рост организма в препубертате, в течение самого пубертата их роль снижается по сравнению с андрогенами яичек.

Ускорение роста мальчиков обуславливается сочетанным действием Т и соматотропным гормоном (СТГ). Существенное влияние на рост оказывают и тиреоидные гормоны, оказывающие выраженное анаболическое действие и обладающие стимулирующим эффектом в отношении синтеза и секреции СТГ. На каждом этапе жизни мальчика роль каждого гормонального фактора различна. В детском возрасте преобладают процессы линейного роста, и основная роль принадлежит СТГ.

Содержание СТГ, относительно невысокое в препубертатном возрасте, нарастает на начальных этапах полового созревания и сохраняется высоким до 15 лет. К концу пубертата уровень СТГ не отличается от показателей, характерных для взрослых мужчин.

Физиологическая роль эстрогенов в мужском организме заключается в обеспечении отрицательной обратной связи в системе гипоталамус-гипофиз-гонады. Так же установлено, что именно эстрогены ответственны за закрытие зон роста как у мужчин, так и у женщин. Известно, что в хондроцитах имеются рецепторы к эстрогенам и андрогенам. Доказано, что своевременная минерализация кости у подростка зависит от темпов пубертата, уровня андрогенов тестикулярного генеза, а также от степени чувствительности рецепторов хондроцитов к действию андрогенов и, в большей степени, эстрогенов.

Половое развитие неразрывно связано и с становлением сперматогенеза. Физиология и патология сперматогенеза подробно и широко описана в отечественной и зарубежной литературе. Кратко остановимся на основных этапах сперматогенеза.

Сперматогенез является непрерывным и одним из наиболее динамичных процессов в организме человека, связанных с клеточной регенерацией и дифференцировкой. Он протекает под контролем специфических генов развивающихся гамет и регулируется совокупностью гормонов, цитокинов и факторов роста. Основой сперматогенного эпителия является клетка сперматогония, имеющая диплоидный набор хромосом. Сперматогонии делятся путем митоза и также имеют диплоидный набор хромосом (46ХУ). На этапе перехода сперматоцита 1-го порядка в сперматоцит 2-го порядка происходит деление путем мейоза, т.е. клетка разделяется пополам и содержит гаплоидный набор хромосом - 23 хромосомы, из них половая - только одна. Сперматогенез начинается в период полового созревания, а до этого периода существуют только сустентоциты и сперматогонии. Продолжительность сперматогенеза составляет около 75 дней. Влияние гормонов на сперматогенез схематично можно представить так. Тестостерон в яичках стимулирует процесс мейоза (переход сперматоцитов 1-го порядка в сперматоцит 2-го порядка). ФСГ иници-ирует митотическую фазу процесс сперматогенеза (от сперматогоний до сперматоцитов). ЛГ обеспечивает заключительную фазу сперматогенеза - превращение сперматоцитов в сперматиды и созревание их в сперматозоиды. Теме фертильности у подростков с ЗПР в литературе уделяется немного внимания.

2.4 Этиология и патогенез.

По мнению Л.Уилкинса, в основе ЗПР лежит задержка созревания системы гипоталамус - гипофиз - гонады - надпочечники, а не дефект в какой-либо из этих желез.

ЗПР формируются на ранних этапах онтогенеза, поэтому, как считают некоторые авторы, в 93,7% случаев именно ЗПР в анамнезе у мужчины выступает в структуре последующих эндокринных, сексуальных и психических расстройств как предрасполагающий фактор.

Этиологические факторы ЗПР:

Пренатальные факторы (отрицательное воздействие на эмбрион или плод): например, прием гормональных препаратов, стрессы во время беременности, токсикозы беременности, угроза выкидыша, затяжные или стремительные роды, асфиксия плода в родах и другие.

Конституциональный фактор - особенности полового созревания в некоторых семьях.

Экзогенные и средовые факторы - инфекции, интоксикации, любые хронические заболевания (хроническая почечная недостаточность, бронхиальная астма, хронический колит, гипотиреоз, сахарный диабет, ожирение), черепно-мозговые травмы, неполноценное питание ребенка, нервная анорексия, действие эндокринных дизраптеров, воспитание ребенка в неполных семьях, эмоциональные стрессы у ребенка из-за плохого психологического климата в семье и/или школе и другие.

Не существует соответствия между силой патогенного воздействия и степенью патологии. Это обусловлено тем, что в период дифференцировки гипоталамических структур устанавливаются индивидуальные пределы функциональной выносливости, которые затем характеризуют данного индивида на протяжении всей жизни.

Основные патогенетические звенья при ЗПР:

Недостаточность синтеза андрогенов надпочечникового и гонадного происхождения.

Нарушение синтеза эстрогенов, играющих важную роль на начальных этапах ПР. При ЗПР уровень эстрогенов у подростков может быть нормальным, пониженным (за счет низкой гормонопоэтической функции яичек) или повышенным (за счет ускоренных процессов трансформации Т в эстрогены).

Нарушение гонадотропной функции гипофиза. По этом вопросу мнения разных авторов весьма противоречивы. Так, Жуковский М.А. и соавт. (1985) считают, что при конституциональной форме ЗПР имеется недостаточность гонадотропинов. Скородок Л.М. и Савченко О.Н. (1984) полагают, что при этой форме гонадотропная функция сохранена. Снижена секреция ЛГ и ФСГ в случае ложной адипозогенитальной дистрофии.

Нарушение моноаминергического контроля гипофизарно-гонадной системы. Характеризуется пониженной секрецией ДА, низким уровнем адреналина и повышением уровня серотонина.

У определенной части пациентов с ЗПР снижена функция Т-системы (клеточного) иммунитета. Тимические пептиды играют стимулирующую роль на гипоталамус и на гонадотропную функцию гипофиза. В гипоталамусе выявлено значительное содержание гормонов тимуса.

Известно, что у 50% больных с поражением Т-системы иммунитета при синдроме приобретенного иммунодефицита снижена функция половых желез. Нарушение функции гонад коррелирует со снижением количества лимфоцитов [6,16,17,29,30, 31,34,43,46,48,52,53,64,66,73,74].

2.5 Классификация.

В нашей стране наибольшей популярностью пользуется классификация ЗПР по Л.М.Скородок и О.Н.Савченко (1984). Они выделяют следующие формы ЗПР:

Конституционально-соматогенная форма - предполагает наличие семейной предрасположенности к ЗПР, бесплодных браков у близких родственников, наличие хронических соматических заболеваний. В допубертатном периоде часто бывает крипторхизм или псевдокрипторхизм. Выраженной диспропорции телосложения не встречается.

Ложная адипозогенитальная дистрофия - наличие ожирения с препубертатного возраста, феминизация фигуры, ложная гинекомастия (за счет отложения жира). Часто наблюдаются стрии розоватого цвета в области груди, живота, бедер и нейроциркуляторная дистония. Иногда рентгенологически выявляется гиперостоз внутренней пластинки лобной кости.

Микропенис или микрогенитализм - недоразвитие полового члена при удовлетворительном развитии яичек и своевременном появлении вторичных половых признаков, что связано с низкой тканевой чувствительностью кавернозных тел к андрогенам. Встречается нечасто. Некоторые авторы вообще не относят этот симптомокомплекс к ЗПР.

Синдром неправильного пубертата - характеризуется нарушением последовательности появления признаков полового созревания (появление оволосения без признаков пубертатных изменений половых органов). Проявляется признаками гиперкортицизма (ускорение роста, раннее появление лобкового оволосения, ожирение) и уменьшением размеров полового члена и яичек. Часто сочетается с псевдоретенцией яичек или крипторхизмом. Факторами, снижающими чувствительность яичек к стимуляции ЛГ при данной форме является гиперкортицизм.

Г.С.Васильченко и соавт. (1983) выделяет следующие клинические варианты ЗПР:

Собственно задержка полового развития (инверсивный вариант ретардации).

Торможение пубертатных проявлений (гипоэволютивный вариант).

Дисгармония пубертатного развития (дискоординаторный вариант).

W.A.Marshall, J.M.Tanner (1970) предлагают следующую классификацию ЗПР:

Конституциональная задержка роста и полового развития.

Хронические системные заболевания.

Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм.

Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм.

2.6 Клиническая картина.

Клиническая картина ЗПР весьма полиморфна. Основным клиническим синдромом является половой инфантилизм (половые органы недоразвиты, вторичные половые признаки выражены недостаточно для данного возраста или отсутствуют вообще).

Отметим некоторые особенности в соматическом, психическом и сексуальном развитии пациентов с ЗПР.

В соматическом развитии детей с ЗПР из-за дефицитов андрогенов характерна динамика роста: вначале эти дети отстают в росте от своих сверстников, а затем, вследствие запаздывания закрытия эпифизарных зон роста (половые гормоны способствуют закрытию эпифизарных зон роста трубчатых костей), они догоняют, а нередко и перегоняют их в росте. В конечном итоге, приближающийся к средним цифрам или высокий рост сочетается с непропорционально длинными конечнос-тями при относительно коротком туловище, т.е. телосложение становится евнухоидным. При этом размах рук как минимум на 8 см превышает рост, а значения трохантерного индекса (ТИ) остаются относительно низкими. После завершения роста при ЗПР в анамнезе нередко наблюдается снижение плотности костной ткани.

До закрытия зон роста при рентгенографии кистей определяется запаздывание костной дифференцировки, чаще на 2-4 года.

Задержка роста встречается в 59,6% случаев.

Изменениям роста часто сопутствует повышенное отложение жира (с преобладанием на груди, животе, спине и бедрах), что говорит о наличии гиперэстрогении. После завершения формирования скелета этот феномен у части больных регрессирует.

Около 95% подростков с ЗПР имеют отклонения в функционировании различных органов и систем. Так, в 71% случаев имеет место патология сердечно-сосудистой системы (нейроциркуляторная дистония, функциональная кардиопатия), в 48,2% - патология органов пищеварения (хронические гастрит, дуоденит, холецистит), у 32,7% подростков диагностировался хронический тонзиллит.

Из других соматических особенностей при ЗПР отмечается гипотония мышц, "разболтанные" суставы с Х-образными коленями. Характерны лимфоцитоз и пониженное содержание гемоглобина (андрогены стимулируют эритропоэз). Часто встречаются вегетативные нарушения - мраморность кожи, акроцианоз конечностей, гипергидроз, повышенная чувствительность к боли.

Известно, что нарушение полового созревания является одним из наиболее значимых факторов, предрасполагающим к развитию нервно-психической патологии.

В психическом развитии у пациентов с ЗПР отмечаются признаки интеллектуального снижения, апатия, безынициативность, снижение памяти, патологическая подчиняемость, впечатлительность, тревожность. Эмоциональная сфера пациентов с ЗПР характеризуется инфантильностью: повышенная внушаемость, доверчивость, наивность, простодушие, чрезмерная привязанность к родителям, робость.

Вместе с тем, некоторые пациенты могут отличаться хорошей механической памятью, способностью к изучению языков, музыкальной одаренностью.

Если ЗПР в пубертатном периоде сопровождается ожирением, особенно в сочетании с неуклюжестью, неповоротливостью, то такие пациенты, как правило, служат объектами для насмешек, обидных прозвищ, а иногда и издевательств. Это приводит к конфликтам со сверстниками, чему также способствует привычка во всём жаловаться родителям. У многих пациентов возникает чувство собственной неполноценности, пациенты становятся необщительными. Если подросток сильно переживает по поводу своего телосложения, он старается избегать медосмотра, стесняется прилюдно переодеваться ("синдром раздевалки"). Как компенсация, такие подростки стараются держаться не по возрасту серьезными.

При ЗПР имеются и специфические сексуальные отклонения от нормы.

У 12,5% пациентов с ЗПР либидо полностью не пробуждается, останавливаясь на понятийной, платонической или эротической стадии, но не достигая сексуальной стадии. В тех 87,5% случаев, когда сексуальное либидо пробуждается, его формирование резко запаздывает (в среднем это происходит в 17,5 лет, с задержкой на 4,7 года).

Возраст первой эякуляции в среднем составляет 18,0 ± 0,42 года, что определяет запаздывание по сравнению с нормой на 3,8 года. Обстоятельства первой эякуляции при ЗПР: у 66,7% - при поллюциях (62,5% - ночных и 4,2% - дневных), у 25% - при мастурбации и у 8,3% - при коитусе.

Возраст начала половой жизни и регулярной половой жизни также запаздывает. 55,6% пациентов с ЗПР начали половую жизнь только после вступления в брак. При половой жизни у 63,2% пациентов с ЗПР никогда не было эксцессивных половых контактов, а у остальных 36,8% больных максимальный эксцесс не превышал трех. При этом у большинства больных, имевших эксцессы, ЗПР сочеталась с синдромом парацентральных долек (ПЦД), при котором порог эякуляции снижен. Как считают сексопатологи, морфологическими и объективными признаками ЗПР, коррелирующими с функциональными возможностями половой сферы, являются вторичные половые признаки, состояние половых органов и ТИ.

По данным Г.С.Васильченко (1990), лобковое оволосение по мужскому типу встречается в 33,4% случаев; оволосение по женскому типу с четкой горизонтальной верхней границей - в 22,2% случаев; переходный тип - в 44,4% случаев. Обращает на себя внимание и редукция оволосения лица - в 50% случаев у больных отмечается запоздалый (после 19-20 лет) рост усов и бороды, позволяющий бриться один раз в несколько дней.

У больных с синдромом ЗПР средняя величина яичек составляет 36,7 ± 3,86 мм по продольной оси. У 22,2% больных с ЗПР диагностируется гипоплазия простаты.

Средняя величина ТИ у больных без синдрома ПЦД составляет 1,87 ± 0,009. В тех случаях, ЗПР сочетается с синдромом ПЦД, средняя величина ТИ составляет 1,95 ± 0,016. Этот факт обусловлен тем, что синдром ПЦД каким-то образом влияет на ход пубертатного развития.

ЗПР может сопровождаться либо параллельной задержкой физического и психического развития, либо расхождением их темпов (например, задержка пубертата сочетается с нормальным физическим или психическим развитием). Гармоничное физическое развитие регистрируется у 29% подростков с ЗПР.

2.7 Диагностика.

1. Анамнез жизни.

Уточняется течение беременности и родов у матери, вес и рост мальчика при рождении, особенности развития ребенка, выясняются перенесенные заболевания и травмы, режим труда и отдыха, наличие стрессовых ситуаций.

2. Медико-генетическое консультирование.

Сбор родословной в семьях пробанда. При необходимости - исследование полового хроматина и кариотипа.

3. Осмотр и антропометрия.

Исследование половой сферы - состояние наружных половых органов, вторичных половых признаков, пальпация яичек (наличие их в мошонке, размеры и консистенция). Измерение роста, веса пациента, окружности грудной клетки, длины ноги (от верхнего края большого вертела), ширины плеч и таза.

Производят сопоставление полученных данных с нормативными таблицами, при этом следует учесть, что при использовании нормативных данных необходимо учитывать год их разработки, желательно, чтобы период не превышал 10 лет.

Для оценки физического развития используют весоростовые перцентильные кривые по Hesse V. et al. (1996).

Для выявления избыточной массы тела и определения степени ожирения вычисляют индекс массы тела (ИМТ). ИМТ рассчитывается как масса тела (в кг), деленная на рост человека (в м), возведенный в квадрат (кг/м2). ИМТ в норме составляет 18,5-24,9. Определяют тип распределения жира - гиноидный тип (отложение жира на бедрах и ягодицах) или андроидный тип (отложение жира на животе).

Измерив рост, окружность грудной клетки, длину ноги, ширину плеч и таза, составляют морфограмму и определяют ее тип. Типы морфограммы:

инфантильный тип - уменьшение поперечных размеров по отношению к росту;

евнухоидный тип - относительно длинные нижние конечности;

гиноидный тип - увеличение размеров таза по отношению к росту;

смешанный тип.

Тип морфограммы у подростков с возрастом может меняться. Например, гиноидный тип телосложения со временем меняется на евнухоидный. Формирование евнухоидных черт телосложения происходит при длительной андрогенной недостаточности.

Величину яичек чаще всего определяют с помощью тестиметра. Й.Хиние (1970) установил зависимость между длиной яичка (l) и его объемом (V): V = l3: 4.

4. Сексологический анамнез.

Наличие или отсутствие либидо, поллюций, эрекций и т.д. Векторное определение половой конституции, помощью которого можно не только установить наличие и степень выраженности синдрома ЗПР, но и дифференцировать его клинические разновидности. Задержка полового развития идентифицируется по величине генотипического индекса половой конституции (Кг), который при этом составляет ниже 3,5. Торможение пубертатных проявлений - по избирательному снижению векторов 1 и 2, сочетающемуся с лучшей сохранностью векторов 3 и 4. Дисгармония пубертатного развития идентифицируется по величине разброса векторов, превышающих три ранговые единицы в пределах одного парциального индекса (Кг или Ка) и четыре - по всему суммарному диапазону (Кф) даже тогда, когда усредненные показатели превышают граничный уровень 3,5.

5. Дополнительные методы исследования.

Исследование гормонального статуса является обязательным компонентом в диагностике ЗПР. Определяют содержание ЛГ, ФСГ, Т, ПРЛ, эстрадиола (Э2), АКТГ, ТТГ.

При первой форме ЗПР (крнституционально-соматогенная) снижено содержание Т, а содержание ЛГ и ФСГ в норме. При второй форме ЗПР (ложная адипозогенитальная дистрофия) снижено содержание Т, ЛГ и ФСГ, а содержание Э2 повышено.

При третьей форме ЗПР (микропенис и микрогенитализм) содержание ЛГ, ФСГ и Т в норме. При четвертой форме ЗПР (синдром неправильного пубертата) повышено содержание АКТГ, кортизола и ЛГ, а содержание Т и ФСГ понижено.

Проба с гонадотропином проводится для определения резервную стероидогенной функция яичек. Однократное внутримышечное введение хорионического гонадотропина в дозе 2000 ЕД/м2 поверхности тела в норме сопровождается повышением уровня Т крови в 2-3 раза.

Костный возраст - один из показателей биологического возраста. У многих подростков с ЗПР костный возраст отстает от паспортного на 2-3 года. Для оценки костного возраста используется рентгенограммы кистей рук, включая дистальные отделы предплечья.

Электроэнцефалограмма (ЭЭГ). Существуют определенные закономерности изменения ЭЭГ-показателей в зависимости от проявлений пубертата. В детском возрасте ЭЭГ характеризуется медленной активностью, сниженным a-ритмом и отсутствием пароксизмальных вспышек. В препубертатном периоде происходит становление доминирующего a-ритма во всех областях коры больших полушарий и уменьшение выраженности медленных волн. При ЗПР на ЭЭГ отмечаются высокочастотная активность и группы медленных волн. При преждевременном ПР ЭЭГ характеризуется пароксизмальной гиперсинхронной высокоамплитудной активностью. При гипогонадизме (как первичном, так и вторичном) ЭЭГ характеризуется снижением электрической активности головного мозга, отсутствием a-ритма, наличием медленных q-волн во всех отведениях.

По показаниям применяют обследование сердечно-сосудистой системы и пищеварительного тракта, исследование иммунологического статуса.

2.8 Дифференциальная диагностика.

Чаще всего приходится дифференцировать конституциональную ЗПР от вторичного гипогонадизма. Вторичный гипогонадизм, обусловленный гипопитуитаризмом, проявляется в препубертатном возрасте и обычно сопровождается задержкой роста. Вторичный гипогонадизм, обусловленный другими причинами, проявляется только в пубертатном возрасте как задержка полового развития.

При гипогонадизме содержание серотонина в крови не превышает возрастные нормы, а при ЗПР отмечается повышение его уровня.

Нелегко различить изолированный дефицит гонадотропных гормонов (ГТГ) и конституциональную ЗПР, т.к. оба эти состояния сопровождаются пониженным уровнем ЛГ, ФСГ и Т. В этой ситуации приходится учитывать данные клинико-лабораторных показателей и длительно наблюдать больного. Постепенное увеличение яичек и наступление адренархе говорят о том, что ЗПР имела конституциональный характер. Изолированный дефицит ГТГ как отдельное заболевание встречается значительно реже ЗПР и гораздо чаще сочетается с микропенией, крипторхизмом. Самым распространенным вариантом врожденного изолированного дефицита ГТГ является синдром Каллманна (для него характерны гипогонадизм в сочетании с аносмией или гипосмией). Следует внимательно изучить данные о скорости роста больного. При конституциональной ЗПР скорость роста в препубертатном возрасте снижена, а при изолированном дефиците ГТГ - нормальная. У взрослых больных с изолированным дефицитом ГТГ нередко отмечается высокорослость в сочетании с евнухоидизмом.

В последние годы для дифференциальной диагностики ЗПР и гипогонадотропного (вторичного) гипогонадизма предложен тест с интраназальным введением бусерелина, являющегося аналогом рилизинг-гормона ЛГ. При этом секреция ЛГ у подростков с ЗПР достигала нормальных пубертатных значений. При вторичном гипогонадизме уровень ЛГ не достигал таких величин.

2.9 Лечение.

Выбор тактики лечения подростков с ЗПР до настоящего времени остается одним из наиболее спорных вопросов. Лечение подростков с ЗПР должно быть комплексным, этапным и включать методы медикаментозной терапии, физиотерапии, ЛФК, психологическую коррекцию. При наличии хронических заболеваний необходимо адекватное их лечение, например, компенсация сахарного диабета, лечение ожирения. Некоторые авторы считают, что при ожирении усилен переход Т в эстрогены, что усугублюет клинику ЗПР.

Параллельно проводится лечение выявленных заболеваний сердечно-сосудистой системы, пищеварительных органов и др.

Эффективность терапии оценивают через 6 мес от начала лечения.

Ряд авторов полагают, что подростки с конституциональной формой ЗПР в лечении не нуждаются. Так, Robert B.Jaffe и соавт. (1998) считают, что при конституциональной форме ЗПР достаточно только наблюдения и ожидания спонтанного полового развития.

Правильно делают врачи, которые предлагают лечение ЗПР, особенно, если подросток сильно переживает свое отставание в развитии. Лечение можно проводить с 14-летнего возраста. Назначают 3-месячный курс тестостерона энантата (тестэнат) по 100 мг в/м каждые 3-4 недели. Также используется смесь эфиров тестостерона (Сустанон-250 мл) 0,5 мл 1 раз в 4 недели. Если в последующие 3-6 мес не наступит полового созревания, лечебный курс можно повторить. Обычно достаточно 1-2 курсов такого лечения. Некоторые авторы считают, что конституциональная форма ЗПР является показанием для назначения андрогенных препаратов пролонгированного действия (тестенат, сустанон) в дозе 50 мг ежемесячно в течение 3-6 мес.

Скородок Л.М., Савченко О.Н. (1984) рекомендуют начинать лечение подростков с ЗПР с назначения неспецифической общестимулирующей терапии: курсы витаминов E, A, B1, B6, B12, нестероидные анаболические препараты (метилурацил, калия оротат, карнитина хлорид), АТФ, препараты цинка (цинка сульфат, апилак), однако мы являемся сторонниками гормональной терапии.

Витамин Е (a-токоферол) стимулирует гонадотропную функцию гипофиза, повышает чувствительность половых органов к собственным гормонам, является синергистом андрогенов, является антиоксидантом. Применяется по 50 мг в сутки в течение 2 месяцев. Витамин В1 (тиамин) влияет на белковый обмен, усиливает действие половых гормонов на органы-мишени. Применяется в/м по 1 мл 6% раствора, № 15. Витамин А (ретинол) оказывает антиэстрогенное действие. Для усиления действия эндогенных гормонов применяется АТФ по 1 мл в/м ежедневно в течение 3 недель. При дефиците массы тела и задержке роста можно назначать нестероидные анаболические препараты в общепринятых дозировках.

А.Н.Демченко рекомендует такую схему лечения. Первый курс: аевит, витамин В1 и порошки цинка сульфата 5 мг с глицерофосфатом кальция 0,2 г (по 1 порошку 3 раза в день в течение 2 мес). Второй курс лечения включает инъекции АТФ и витамина В6, метандростендиол, глютаминовую кислоту и теофиллин.

При отсутствии эффекта в возрасте старше 15 лет рекомендуется использование хорионического гонадотропина (ХГ) по 1000-1500 ЕД 2-3 раза в неделю в течение 1-1,5 месяцев. При проведении повторных курсов введение ХГ чередуется с применением анаболических стероидов (метандростенолон внутрь по 5 мг в сутки или ретаболил по 50 мг в/м 1 раз в месяц, 2-3 инъекции).

Л.М.Скородок при синдроме неправильного пубертата (4-я форма ЗПР) рекомендует назначать ХГ по 1000-1500 ЕД в/м 2 раза в неделю (10 инъекций), затем верошпирон по 150 мг/м2 поверхности тела в течение 10 дней. После 1,5-месячного интервала проводится повторный курс.

Общеукрепляющее действие оказывают физиотерапевтические процедуры - хвойные или "жемчужные" ванны, а также ЛФК.

При повышенном содержании серотонина в крови рекомендуется параллельное назначение перитола (ципрогептадина) по 4 мг 3 раза в день в течение 3 недель. Препарат обладает антисеротониновым, противогистаминным действием.

Применение иммунокоррегирующей терапии повышает эффективность лечения. Назначают метилурацил, тималин, тимоген, Т-активин.

По мнению Г.С.Васильченко и соавт. (1990), синдром ЗПР требует радикальной перестройки химизма с переключением обмена веществ с механизмов гликогенолиза и глюконеогенеза, мобилизуемых при стрессовых состояниях, на увеличение мощности ферментных систем, обеспечивающих гликолиз и аэробные окислительные реакции с широким использованием липидов. По его мнению, ключом к такой перестройки является повышение активности мышечного аппарата - каждодневная интенсивная физическая тренировка. Эти же авторы рекомендуют применение адаптогенов - экстракт элеутерококка и др. К веществам, близким по механизмам действия адаптогенам, можно отнести мумие и янтарную кислоту. Мумие является горным минералом биологического происхождения. Различные образцы мумие (кавказское, сибирское) имеют почти сходные свойства и отличаются в основном соотношением ингредиентов. В состав мумие входят около 25 микроэлементов, гиппуровая и бензойная кислоты, аминокислоты, камеди и др. Мумие усиливает регенеративные процессы, обладает противовоспалительным, антитоксическим, общеукрепляющим действием; усиливает половые функции; обладает адренопозитивным и антисеротониновым свойствами (Ю.Нуралиев, П.Денисенко, 1977).

Янтарная кислота - естественный метаболит, поддерживающий компенсаторные процессы в организме. М.Н.Кондрашова (1976) отмечает, что создаваемая янтарной кислотой биохимическая поддержка может обеспечить суперкомпенсацию, а ее действие обусловлено энергизирующим влиянием на перевозбужденные центральные регуляторные образования, в первую очередь гипоталамуса и надпочечников.

Часть VII. Влияние Эпифиза на старение и канцерогенез.

Глава 1. Кандидаты на роль «часов» старения

1.1 История и значение геронтологии.

В течение последних 160 лет ожидаемая продолжительность жизни в экономически развитых странах постоянно увеличивалась со средней скоростью 3 месяца в год. Этот феномен, равно как и существенное постарение населения экономически развитых и развивающихся стран, то есть увеличение в его структуре доли пожилых, ставшее особенно заметным в последней четверти XX века (Schulz-Aellen, 1997; Vaupei et al., 1998; Tinker, 2002; Kalache, Gatti, 2003), вызвали закономерное и значительное увеличение интереса к геронтологии и прежде всего к изучению первичных механизмов старения организмов и популяций и факторов, определяющих продолжительность жизни. Геронтология (греч. geron, geront(os) - старец + logos учение) - наука, изучающая закономерности старения живых существ, в том числе человека, и старческий возраст. Впервые термин был предложен И. И. Мечниковым в 1903 г. В "Этюдах оптимизма" Илья Ильич подчеркивал, что изучение старости имеет не только большой теоретический интерес, но в то же время и практическое значение. Современная геронтология - междисциплинарная наука, в состав которой входят биология старения, клиническая геронтология (гериатрия), геронтопсихология и социальная геронтология (герогигиена). Термин "гериатрия" ввел в 1909 г. американский врач И. Л. Нашер. В 1914 г. он опубликовал первую в США книгу, озаглавленную "Гериатрия: болезни пожилого возраста и их лечение".

Задача биологии старения - выяснение первичных механизмов старения организмов и популяций и факторов, определяющих продолжительность жизни. Изучение биологии старения включает как экспериментальные исследования на животных различных видов, так и клинические исследования, людей в различные периоды жизни. Задачей клинической геронтологии (гериатрии), динамически развивающейся области современной медицины, является изучение физиологических и патофизиологических особенностей старого человека, особенностей течения патологических процессов и заболеваний и их лечения. Задачей геронтопсихологии является изучение особенностей психики и поведения лиц пожилого и преклонного возраста. Важным разделом геронтопсихологии является поведенческая геронтология, изучающая возрастные изменения поведения живых существ разных видов. Задача социальной гигиены (герогигиены) - выяснение влияния условий жизни и окружающей среды на старение и продолжительность жизни человека.

Значение геронтологии определяется ее направленностью на решение наиболее фундаментальных вопросов жизни, ее продолжительности и смерти. В течение последних десятилетий наблюдается беспрецедентное внедрение методов молекулярной биологии и генной инженерии в изучение живой природы, определившее кардинальные изменения в представлениях о природе старения, ставящие на повестку дня вмешательство в генетическую программу развития и старения человека. Существует большое число теорий и гипотез, претендующих на объяснение механизмов старения. Следует, однако, согласиться с мнением Л. Хейфлика (Hayflick, 2000), что любая теория старения должна отвечать по крайней мере на три вопроса:

Почему организмы подвергаются прогрессирующему и не обратимому уменьшению физиологических функций в последней части своей жизни?

Почему ожидаемая продолжительность жизни или скорость старения различаются внутри одного вида и между видами?

Почему экспериментальные воздействия, такие как ограничение калорийности питания, замедляют начало многих возрастных физиологических и патологических изменений и увеличивают среднюю и максимальную продолжительность жизни животных?

Полагая, что как генетические факторы, так и факторы окружающей среды могут влиять на процесс старения, следует задаться еще рядом важных вопросов:

Влияют ли эти факторы на старение и заболевания, ассоциированные со старением, независимо друг от друга?

Увеличивают ли возрастные изменения в организме подверженность болезням или заболевания развиваются независимо и лишь затем усугубляют проявления старения?

Последний из этих вопросов особенно принципиален, поскольку связывает процесс иммортализации (бессмертия) клеток и факторы внутренней и внешней среды, ведущие к развитию новообразований, с процессом старения организма.

Array

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11


	НОВОСТИ


	ВХОД


	ТЕГИ

Рефераты бесплатно, реферат бесплатно, курсовые работы, реферат, доклады, рефераты, рефераты скачать, рефераты на тему, сочинения, курсовые, дипломы, научные работы и многое другое.
Copyright © 2012 г. При использовании материалов - ссылка на сайт обязательна.