Психологические особенности больных шизофренией

Этиология и патогенез шизофрении

На современном этапе развития психиатрии также могут быть выделены две основные группы теорий этиологии и патогенеза шизофрении -- теории психогенеза и биологические теории. Последние представлены генетической гипотезой, биохимическими (точнее, нейрохимическими) концепциями, дизонтогенетической теорией (теорией нарушения развития мозга) и иммунологическими концепциями, которые обычно объединяют с инфекционно-вирусными гипотезами. Однако все перечисленные теории не являются абсолютно самостоятельными, а многие из них допускают трактовку с позиций иных теоретических представлений и знаний о функции мозга и человеческого организма в целом.

Теории психогенеза шизофрении сегодня все же еще имеют сторонников, продолжающих изучать роль различных психогенных и социальных факторов в возникновении и течении шизофрении. Результатом развития этого направления стало создание ряда моделей этиологии шизофрении. Одной из них является психодинамическая модель, постулирующая в качестве причинного фактора глубокое нарушение интерперсональных взаимоотношений [Sullivan H., 1953]. Разновидностью этой модели можно считать представления, вытекающие из положений фрейдистской школы о подсознательной реакции на интерпсихический конфликт, возникающий в раннем детстве [London N., 1973]. Вторая модель психогенного развития шизофрении - феноменологически-экзистенциальная, предполагающая изменение «существования» больного, его внутреннего мира. Сама болезнь в соответствии с этими представлениями есть не что иное, как «особая» форма существования личности.

Все теории психогенеза шизофрении преимущественно интерпретативны и недостаточно обоснованы научными наблюдениями. Многочисленные попытки представителей соответствующих направлений использовать адекватные теориям психогенеза терапевтические вмешательства (психотерапия и др.) оказались малоэффективными.

Однако проблема психогенеза не исчерпывается упомянутыми концепциями. Последние данные о механизмах реализации влияния стрессовых (в том числе психического стресса) факторов среды, вовлекающих нейротрансмиттерные и нейропептидные системы мозга, открывают новые направления в изучении физиологических основ взаимодействия внешних и внутренних факторов при шизофрении, которые должны определить место психогенных факторов в комплексе многообразных воздействий окружающей среды и их роль в патогенезе заболевания.

Теории психогенеза на протяжении изучения шизофренических психозов не претерпели существенных изменений. В отличие от них биологические концепции в процессе своего развития преломлялись в новых вариантах в соответствии с уровнем не только психиатрических знаний, но и с достижениями смежных и особенно фундаментальных наук. На первый план выдвигались то аутоинтоксикационные теории, первоначальные варианты которых сейчас представляют только исторический интерес, то инфекционные или вирусные, то наследственные и др. концепции.

Среди биологических теорий шизофрении в настоящее время наиболее широкое распространение получили нейротрансмиттерные, особенно дофаминовая, и дизонтогенетическая гипотезы (последняя связана с предположениями о нарушении развития мозга на ранних этапах его развития).

Дофаминовая теория. Эта теория со времени своего появления претерпела некоторые изменения, и сейчас было бы правильнее обозначать ее как нейротрансмиттерную теорию, поскольку были установлены сопряженные изменения различных нейрохимических систем мозга и соответствующих нейротрансмиттеров.

Дофаминовая гипотеза шизофрении была сформулирована в середине 60-х годов. Ее возникновение тесно связано с изучением механизма действия нейролептиков. Большинство исследователей, затрудняясь назвать авторов и год появления гипотезы, начинают ее изложение со ссылки на фармакологические работы A. Carlsson и M. Linquist (1963), в которых в процессе изучения действия хлорпромазина и галоперидола было установлено, что поведенческие эффекты этих препаратов связаны с усилением обмена дофамина. Дофаминовая гипотеза родилась на основе двух групп психофармакологических данных: 1) клинически эффективные нейролептики разных химических групп (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены и др.) обладают общей способностью блокировать постсинаптические дофаминовые D2-рецепторы и имеется корреляция между их клинической эффективностью и выраженностью антагонистического действия по отношению к О2-рецепторам; 2) агонисты дофамина типа амфетамина могут вызывать психозы, имеющие сходство с параноидной шизофренией. В соответствии с дофаминовой гипотезой предполагается, что при этом заболевании имеет место повышение активности дофаминовой системы мозга с увеличением выделения дофамина, усилением дофаминовой нейротрансмиссии и гиперчувствительностью дофаминовых рецепторов, т. е. предполагается, что дофаминовые нейроны находятся в гиперактивном состоянии. H. Y. Meltzer (1980) на основе дофаминовой гипотезы большее место отводит пресинаптическим дофаминовым ауторецепторам, которые регулируют синтез, выделение дофамина и соответственно активность дофаминергических нейронов. Он считает, что дофаминергическая гиперактивность может быть следствием снижения их функции или числа.

Существует предположение, что поражение одних дофаминергических терминалей может привести к компенсаторному усилению функции других дофаминергических структур [Pycock C. Y. et al., 1980]. В соответствии с этим M.Bannon и R. Roth (1983) высказали мнение, что негативные симптомы шизофрении могут быть связаны со снижением активности мезокортикальной части дофаминергической системы, а позитивные -- с гиперактивностью подкорковых дофаминергических структур. Более широко вопросы клинической гетерогенности шизофрении ставит T. J. Crow (1980). Он выделяет два клинико-биохимических типа шизофрении: шизофрению типа I с преобладанием позитивных расстройств, связывая ее с гиперактивностью постсинаптических рецепторов дофаминергической системы и считая, что это определяет эффективность дофаминблокирующих нейролептиков при этом типе, и шизофрению типа II с преобладанием негативных расстройств, которую он связывает с гибелью дофаминергических нейронов, особенно в префронтальной коре и отчасти с повышенной чувствительностью серотониновых рецепторов. Другие исследователи склонны полагать, что во втором случае речь идет о снижении функции дофаминергических структур [Brambilla F. et аl., 1978; Segal D., Janovsky D., 1978].

Ключевым в дофаминовой гипотезе шизофрении является вопрос о состоянии рецепторов дофаминергических нейронов. Первые попытки оценить состояние рецепторов в посмертно взятой мозговой ткани появились в конце 70-х годов с внедрением методов радиолигандного связывания (в качестве лигандов использовались 3Н-галоперидол, 3Н-спиперон и др.), а затем и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), позволяющей визуализировать связывание рецептора с лигандом. Несмотря на достаточно противоречивые результаты, все же в части исследований были получены данные, свидетельствующие о повышении плотности (числа) дофаминовых рецепторов при шизофрении [Snyder S., 1976; Lee Т., Seeman P., 1977, 1978, 1980; Owen F. et al., 1978; Mackey A. et al., 1982; Seeman P. et al., 1984]. Это особенно четко было показано у нелеченых нейролептиками больных.

До сих пор речь шла в основном о дофаминовых D2-рецепторах. Однако ситуация с дофаминовой гипотезой шизофрении оказалась значительно более сложной после появления последней генерации атипичных нейролептиков, к которым относятся клозапин (лепонекс), рисперидон, сульпирид оланзапин, сероквель и др. Как известно, их отличает очень высокая антипсихотическая активность при маловыраженных побочных эффектах, в частности экстрапирамидных. Оказалось, что эти нейролептики связывают не только дофаминовые D2-, D3-, D4-рецепторы, но и серотониновые (5-НТ2) адренергические (1) и даже холинергические и гистаминовые рецепторы [Gerlach J., Peacock L., 1995]. Наиболее отчетливым мультирецепторным действием обладают клозапин, оланзапин и сероквель (последний не действует только на холинергические рецепторы).

Значительно большие трудности представляет изучение соединений отражающих обмен дофамина в биологических жидкостях больных, поскольку разноречивость полученных результатов может быть обусловлена как гетерогенностью самой шизофрении, так и влиянием многочисленных факторов, действующих в организме больного.

Современный вариант дофаминовой гипотезы шизофрении отражает формирование представлений о возможности дисфункции дофаминергической системы и различиях в функциональном состоянии отдельных ее структур. Многие наблюдения свидетельствуют о сочетании снижения функции мезокортикального отдела дофаминергической системы с гиперфункцией ее мезолимбической части [Davis К., 1991]. На ультраструктурном уровне показаны также разнонаправленность изменений синаптических образований в пределах одной структуры и наличие как дистрофических, так и компенсаторных изменений [Уранова НА., 1995].

Приведенные данные о взаимодействии антипсихотических средств с различными рецепторами нейрохимических систем мозга показывают, что дофаминовая гипотеза шизофрении не может рассматриваться изолированно и правильны предположения о существовании общей нейротрансмиттерной теории, в рамках которой возможны тесная связь и сопряженность изменений в отдельных системах, которые еще предстоит изучить. Тем не менее в настоящее время в этой области имеются гипотезы, которые обозначены как серотонинергическая, ГАМКергическая и другие.

Прообразом нейротрансмиттерных гипотез были так называемые ауто-интоксикационные теории. Развитие аутоинтоксикационных теорий было связано с обнаружением в организме больных шизофренией разнообразных (белковых, низкомолекулярных) физиологически активных (токсических) субстанций, дающих нейротропные эффекты [Вартанян М. Е., 1970; Полищук И. А., 1976; Bergen J. et al., 1960; Friedhoff A, Van Winkle E., 1962; Heath R., Leach В., 1962; Heath R. G. et al., 1965; Frohman Ch. et al., 1971, и др.]. В течение последующих 20--30 лет в различных лабораториях мира были выделены из крови, мочи и цереброспинальной жидкости больных шизофренией разные по функциональной активности «токсические» соединения. В одних случаях они подавляли жизнедеятельность биологических объектов, использованных в качестве тест-систем; в других эти соединения более специфично изменяли нейрональную активность изолированных клеток мозговой ткани in vivo и в культуре in vitro; в-третьих они нарушали интегративные формы поведения различных животных и человека [Heath ft et al., 1959, 1962]. Само присутствие токсических факторов в биологических жидкостях больных шизофренией не вызывает сомнений. Однако остается неясным, насколько эти аномальные субстанции причастны к специфическим механизмам патогенеза болезни. Являются ли они первичными элементами биологических нарушений при шизофрении или этот «токсикоз» возникает вследствие нарушения центральных механизмов регуляции метаболизма (т. е. они вторичны по отношению к основному звену в патогенезе болезни)? Ответа на эти вопросы пока нет. В последнее время показано накопление в семьях больных шизофренией родственников с токсическими факторами в биологических жидкостях организма. Более того, распределение родственников, имеющих в биологических жидкостях токсические субстанции, подтверждает существенную роль в их возникновении наследственных факторов, предрасполагающих к развитию шизофрении. Некоторые из обнаруженных аномальных метаболитов стали в дальнейшем использоваться как биологические маркеры при генетических исследованиях.

Существующей в настоящее время дофаминовой теории предшествовали биохимические теории, называвшиеся катехоламиновыми [Hoffer A., Osmond H., Smythies J., 1954; Bourdillon R., Ridges A., 1967; Mandell A., Mandell M., 1969, и др.]. Серотониновая теория входила в группу теорий индоламиновых [Wolley D., Shaw E., 1954; Fleischaker H. et al., 1959; Maituda M. et al., 1960; Himwich H., Brune G,, 1962; Huszak I., Durko I., 1962, и др.]. К этим теориям примыкают концепции, согласно которым развитие шизофрении связывается с нарушением функций энзиматических систем, участвующих в обмене биогенных аминов. Наибольшее внимание привлекают такие ферменты, как МАО, катехоламинтрансфераза (КОМТ), дофамин-|3-гидроксилаза и др. Однако многочисленные попытки установить те или иные отклонения в их содержании или изменения их активности в биологических жидкостях организма при шизофрении привели к противоречивым результатам.

Современные теории в отличие от предшествующих аутоинтоксикационных гипотез отражают изменения прежде всего на уровне мозга, т. е. являются рецепторно-нейрохимическими.

Согласно серотониновой теории, развитие шизофрении обусловлено недостаточностью серотонинергической нейротрансмиссии [Gaddum J. H., 1954; Wooley D. W., Show E., 1954]. Эта гипотеза родилась на основе наблюдений за психотомиметическим действием диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД), который является блокатором серотониновых рецепторов. С серотониновой гипотезой сходна и норадренергическая гипотеза, выдвинутая L. Stein и C. Wise в 1971 г. Они предположили, что в основе шизофрении лежит дегенерация норадренергических нейронов. На появление этой гипотезы в определенной мере повлияли наблюдения за эффектами 6-оксидофамина, который как нейротоксин избирательно поражает норадренергические нейроны. Авторы гипотезы считают, что дефицит норадренергической нейротрансмиссии может объяснить не только возникновение симптомов острой шизофрении, но и развитие дефектных состояний и негативных проявлений болезни (потерю энергетического потенциала, ангедонию и др.). Пока доказательств первичной норадренергической дисфункции при шизофрении не существует. Можно лишь принять во внимание данные о том, что один из наиболее сильных антипсихотических препаратов -- клозапин -- стимулирует норадренергическую активность [Crow Т., 1981].

В последнее время усилился интерес также к глютаминергической системе мозга. Предполагают, что при шизофрении развивается дисфункция этой системы [Reynolds G. P., Cutts AY., 1992; Waziri R., 1996; Liederman E. et al., 1996]. Этот интерес обусловлен прежде всего психотомиметическими эффектами фенциклидина, действие которого связано с влиянием на NMDA-рецепторы. Этому соответствуют наблюдения R. Waziri (1996) и E. Liederman и соавт. (1996), позволившие сделать вывод, что глицин в высоких дозах может вызывать улучшение в состоянии больных шизофренией (особенно в отношении негативных симптомов и в случаях терапевтически резидентного заболевания). Суть в том, что глицин, будучи коагонистом глутаматергической нейротрансмиссии, потенцирует NMDA-рецепторную передачу и одновременно тормозит дофаминергическую нейротрансмиссию.

В литературе существуют предположения о связи шизофрении с гипоактивностью ГАМКергической системы мозга. Однако J. Garbutt и D. Van Kammen (1983), проанализировав соответствующие материалы, отметили что, несмотря на способность ГАМК тормозить функцию дофаминергических нейронов, пока нет ни биохимических, ни фармакологических доказательств в отношении роли ГАМК в патогенезе этого заболевания. В работах нашло отражение также стремление связать дофаминовую гипотезу шизофрении с представлениями о патогенетической роли при этом заболевании нейропептидов, в частности эндорфинов. Существуют предположения о роли в генезе шизофрении как избытка опиоидных пептидов [Bloom F. E. et al., 1976], так и недостатка их [Jacquet Y. E., Marks N., 1976]. M. J. Iadarola и соавт. (1991) обратили внимание на наличие ряда веществ нейропептидной природы в дофаминергических нейронах. Исследуя черную субстанцию в посмертно взятом мозге в случаях шизофрении, они выявили в ней повышенное содержание проэнкефалинового пептида. Авторы сделали вывод, что увеличение синтеза пептидов может обусловливать дофаминергическую гиперактивность. Аналогичная ситуация сложилась с простагландиновой гипотезой шизофрении [Faldberg W., 1976], которая постулирует патогенетическую роль избыточного синтеза простагландинов при шизофрении. В то же время D. Horrobin (1977, 1979) предполагает, что при этом заболевании имеется простагландиновая недостаточность.

Следует рассмотреть и одну из современных аутоинтоксикационных теорий -- гипотезу свободных радикалов [Cadet I. L., Lohr I. B., 1987]. В основе ее лежит представление о гиперпродукции дофамина в некоторых структурах мозга с усилением дофаминового обмена, приводящим к образованию высокотоксичных свободных радикалов, способных вызвать повреждение нейронов, хотя известно, что свободные радикалы возникают в процессе обмена и многих других веществ, прежде всего липидов (перекисное окисление липидов) [Reddy R. D., Yao J. K., 1995].

Иммунологические гипотезы шизофрении основываются на представлениях об аутоиммунных процессах, т. е. на способности организма вырабатывать антитела к антигенам собственных тканей (в частности, к тканям мозга, который является одним из забарьерных органов).

Первоначально механизм развития болезни связывался с выработкой в организме больных антител против мозговых антигенов (противомозговых антител), доказательства существования которых в крови и спинномозговой жидкости при шизофрении были получены многими авторами [Семенов С. Ф. и др., 1961, 1973; Коляскина Г. И., 1972, 1979; Lehmann-Facius H., 1937, 1939; Fessel W., 1961; Heath R. et al., 1967]. В дальнейшем по мере развития представлений о механизмах аутоиммунных реакций внимание исследователей было сосредоточено на изучении особенностей клеточного иммунитета. Было установлено, что при шизофрении существуют два генетически детерминированных нарушения -- наличие антитимоцитарных антител и снижение функции Т-лимфоцитов супрессоров. Эти нарушения могут рассматриваться как факторы риска развития этого заболевания [Коляскина Г. И. и др., 1997]. Изменение иммунологического гомеостаза, обусловленное снижением регулирующей функции системы Т-лимфоцитов супрессоров, приводит к активации гуморального иммунитета, результатом которого является образование антител к различным компонентам нервной ткани (мозгоспецифическим белкам, рецепторам, нейротрансмиттерам и др.) и гаптенам (в том числе к лекарственным веществам). Полученные на этом пути результаты позволяют надеяться на его плодотворность в понимании роли иммунологических нарушений для патогенеза болезни. Но в целом в настоящее время отмечается тенденция говорить не об иммунологической гипотезе шизофрении, а об иммунологическом компоненте патогенеза этого заболевания.

Теория нарушения развития мозга (дизонтогенетическая). Эта теория, обозначаемая в англоязычной литературе емким понятием «neurodevelopment-mental theory», занимает все более и более заметное место в современных представлениях об этиологии и патогенезе шизофрении. Хотя идея о нарушении развития мозга при шизофрении и не нова, тем не менее соответствующие представления получили особое развитие в последние два десятилетия на основе данных КТ о существовании структурной патологии мозга на макроскопическом уровне, с одной стороны, и достижений в области компьютеризированной морфометрии субклеточных структур, позволяющих изучать межклеточные связи и их перестройки, с другой.

Сущность этой теории сводится к тому, что определяющая возникновение шизофрении патология может возникать под влиянием генетических, токсических, вирусных и других факторов в пренатальном периоде. Происходящие при этом структурные изменения, будучи компенсированными в силу высокой пластичности развивающегося мозга, могут предшествовать манифестации болезни, не прогрессируя. Особенность такой гипотезы дизонтогенеза состоит в том, что мозговая патология выражается не в грубых морфологических дефектах и аномалиях развития, а может выступать лишь как незрелость клеточных систем или искажение их развития в виде последствий нарушения пролиферации и миграции клеток, изменения их ориентации, а также нарушения связи между отдельными клеточными популяциями, в том числе на уровне синаптических образований и рецепторов, т. е. межклеточных контактов. Эти нарушения, согласно рассматриваемой теории, могут приводить к образованию «ошибочных связей» в нервной системе.

Важным в теории дизонтогенеза является предположение, что отклонения в развитии мозговых структур на клеточном и субклеточном уровне лежат в основе риска по шизофрении, а развитие клинической симптоматики, т. е. манифестация болезни, происходит под влиянием стрессовых факторов, вызывающих декомпенсацию функции соответствующих «несовершенных структур».

Изложенные общие положения теории дизонтогенеза в работах отдельных исследователей преломляются по-разному. Так, G. W. Roberts и соавт. (1986, 1987, 1988) полагают, что повреждение мозга (токсическое, инфекционное и др.) может наблюдаться в период внутриутробного развития, в течение II--III триместров беременности, т. е. на 6--9-м месяце, когда идет формирование лимбической системы. K. F. Berman и D. R. Weinberger (1989) рассматривают патологию мозга при шизофрении как «врожденную слабость» соответствующих структур, а не как патологию, присущую собственно шизофрении. R. M. Murray и S. W. Lewis (1987), исходя из того, что созревание мозга характеризуется не только пролиферацией и миграцией клеточных элементов, но и их гибелью и элиминацией, считают, что при шизофрении может происходить излишнее разрушение нервных клеток, обусловливающее незрелость клеточных систем. Эти авторы солидаризируются с D. R. Weinberger (1986), который полагает, что раннее поражение мозга при шизофрении может быть длительное время латентным до того времени когда мозг созреет и будет активно функционировать, а при соответствующем функциональном напряжении выявляется его дефектность. A. J. Conrad и A. B. Scheibel в 1987 г. выдвинули свой вариант концепции нарушения развития мозга при шизофрении, назвав его «эмбриологической гипотезой». Согласно их представлениям, вследствие вирусного или иного заболевания матери во время беременности происходит нарушение миграции нейронов с последующим изменением цитоархитектоники и соответственно взаимодействия клеточных элементов.

Страницы: 1, 2, 3, 4